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無料フィットネスクラブ 1月12日

無料フィットネスクラブ 1月12日

1月12日運動不足解消のため、家族3人で千里南公園へ

ここのウオーキングコースは1周1.1km 5周で約6km以上、そして途中に器具がおいてあり
ツイストウエスト・プルウエイト・スイングウエスト・クロスカントリー・サークルターンを


2-3分ずつしてやると結構な運動になります
公園内にできたカフェ(バードツリー)で休憩したいですが、昼時はいつも満員です・・
*先日の大阪赤十字病院の腎臓内科主任部長 菅原照先生の講演の中でも話題に出たNrf2活性化薬バルドキソロンの関連
トレンド ASN2019で新たな報告相次ぐ RA系抑制とは違う腎保護治療が見えてきた川崎医科大学腎臓・高血圧内科学教授の柏原直樹氏に聞く 2019/12/16 加藤勇治=日経メディカル
これまで腎障害を治療する薬剤はなく、血圧や血糖などの管理のほか、尿蛋白を抑えるRA系阻害薬の使用ぐらいしか選択肢はなかった。最近、SGLT2阻害薬が2型糖尿病患者の末期腎不全や血清クレアチニン倍化、腎死などを抑制することが臨床試験で示され注目されているが、11月5日から米国ワシントンで開催された米国腎臓病学会(ASN2019)では、新たにアルドステロン受容体拮抗薬の腎保護効果を証明した臨床試験の結果が報告された。さらに開発中のNrf2活性化薬バルドキソロンによる腎保護作用の機序に関する基礎的な検討結果も発表された。この2つの検討に関わった川崎医科大学腎臓・高血圧内科学教授の柏原直樹氏(日本腎臓学会理事長)に詳細を聞いた
新規のアルドステロン受容体拮抗薬であるエサキセレノン(商品名ミネブロ)の糖尿病性腎症に対する効果を検証した国内第3相試験(ESAX-DN試験)の結果を、試験の代表者としてASN2019で発表された。
結果の概要
「GFRを制御する機序の一端を解明できた。今後、腎臓を保護する知領の開発につながる成果だ」
試験は、微量アルブミン尿を呈する2型糖尿病患者を対象
eGFRが30mL/min/1.73m2以上、尿アルブミンクレアチニン比(UACR)が45~300mg/gCrの範囲にある患者。
ただし高血圧かどうかは問わない。
エサキセレノン1.25mgもしくはプラセボを投与し、UACR寛解達成率を主要評価項目として検証した。
*UACR寛解達成率とは、UACRが30mg/gCr未満で、かつ登録時から30%以上の改善が連続2点の検査で示される。
エサキセレノン(2019年1月に承認されたアルドステロン受容体拮抗薬)
これまでのアルドステロン受容体拮抗薬は微量アルブミン尿もしくは蛋白尿を伴う2型糖尿病患者や中等度以上の腎機能低下(クレアチニンクリアランス50mL/min未満)の患者には禁忌(高カリウム血症の恐れが)
ただし、エサキセレノンは用量を減らした1.25mg(通常用量は2.5mg)から、血清カリウム値をよく見ながら慎重に使用すれば投与可能です。
追跡結果
エサキセレノン群は登録時のUACRに比べて平均58.3%改善。
プラセボ群は8.4%で、UACR寛解率はエサキセレノン群22.1%、プラセボ群4.0%となり、有意に改善した。
これはARBやACE阻害薬の投与に上乗せしたときの効果であり、非常に注目すべき結果で、さらに、顕性アルブミン尿へ進展してしまった患者の割合はプラセボ群7.5%に対してエサキセレノン群は1.4%であり、腎機能障害の進展を抑制し、寛解に導く効果が期待できる。
副作用である高カリウム血症はエサキセレノン群で少し多い結果でした。先に述べたようにそもそもアルドステロン受容体拮抗薬を使うときは常に高カリウム血症に注意すべきと添付文書にも示されています。血清カリウム値は測定しなければ分からないものなので、しっかり測定してほしいと思いますが、この注意点は実地医家の先生方もよくご存じだと思います。丁寧に使えば大きな問題を起こすことはないでしょう。
*現状でエサキセレノンの適応症は「高血圧症」です。高血圧でなければ使えませんが、いずれ血圧とは関係なく糖尿病性腎症患者に使えるようになる?
慢性腎臓病の治験のエンドポイントは、以前は血清クレアチニン倍化や末期腎不全による透析導入となっており、これらをどれだけ抑制できるかで効果を評価してきました。日本腎臓病学会は2年前にGFRの30~40%の低下もエンドポイントとしてよいと発表しました。さらに昨年、国際腎臓財団(NKF)がアルブミン尿の減少率およびeGFRの傾きが早期の腎臓病のサロゲートマーカーになると提案しており、日本人でも同様にエンドポイントとなり得るか検証を開始しているところです。これが確認され、さらに当局との合意形成ができれば、今回のESAX-DN試験のような結果が得られることで、血圧に関係なく腎臓病の適応で使用可能になると考えています。
海外では同じくアルドステロン受容体拮抗薬であるフィネレノン(未承認)について、顕性アルブミン尿患者を含む治験が進められています。より重症な腎臓病患者を対象としていますが、これは降圧薬ではなく腎臓病治療薬としての開発に注力していると考えていいのか?。
数千人を対象とした臨床試験が進められていますが、エンドポイントは血清クレアチニン値倍化、eGFR40%以上の低下、腎死など腎臓のハードエンドポイントが設定されている。
早期に限らない糖尿病性腎臓病の適応取得を目指した試験。
これまでのアルドステロン受容体拮抗薬はステロイド骨格を有しますが、エサキセレノンは非ステロイド骨格の化合物です。化合物の違いが糖尿病性腎症に対する効果に関係するか?
非ステロイド骨格なので以前からあるアルドステロン受容体拮抗薬に認められる性ホルモン関連副作用は少ないでしょうが、高カリウム血症に関して構造の違いが関係するかはまだ明らかではありませんし、糖尿病性腎症に対する効果についても分からないというのが現状です。ただし、アルドステロン受容体拮抗薬はACE阻害薬やARBとは作用機序が異なりますし、蛋白尿の減少に関するプロファイルを見ても、血行動態の変化だけで下がっているとは考えにくい。
基礎的な検討でも、アルドステロン受容体は糸球体の中でも特に重要なポドサイト(糸球体上皮細胞)に発現しており、アルドステロン非依存的に活性化されてポドサイトの障害に関与しているとされています。つまりアルドステロン受容体拮抗薬による腎保護作用は、レニン・アンジオテンシン系を介したものではないと考えられている。
RA系阻害薬は主に糸球体の輸出細動脈を拡張し、糸球体内圧を低下させて腎保護効果を発揮し、血行動態の改善を介した腎保護効果。アルドステロン受容体拮抗薬はアルドステロン非依存的な受容体の活性化で起こる腎障害を抑制するものであり、血行動態の改善とは別の機序と考えられる。
実際にRA系阻害薬との併用で効果が出ており、異なる機序の腎保護効果を示す薬剤が登場したと注目されている。

酸化ストレスの応答に関わる転写因子であるNrf2を活性化する作用を持つとされるバルドキソロンに関する基礎的な検討結果もASN2019で発表の概要は?
当科の城所研吾先生によると
バルドキソロンは、抗酸化酵素や解毒酵素の発現を促す転写因子を活性化するとされる。
糖尿病を合併するCKD患者を対象とした海外の臨床試験は、体液貯留に伴う副作用で中止されてしまいましたが、腎機能に関してはeGFRが増加するという結果が得られていた。
実はもともとNrf2を活性化するとかえって糸球体内圧を上昇させてしまって腎障害が進行してしまうのではないかと考えられてきました。しかし、バルドキソロンの試験ではGFRが増加しています。ですから、なぜGFRが増加するかを解明したかった。
研究の仮説は、GFRの算出に関わります。GFRは、糸球体の基底膜内外の静水圧較差から膠質浸透圧較差(蛋白質による浸透圧の差)を引いたものに糸球体ろ過係数Kfをかけて算出します。糸球体ろ過係数Kfは、ろ過膜の面積と透過係数の積で求められるものであり、つまり糸球体内の有効ろ過面積と言えます。ですから糸球体内圧が一定であっても総血管面積が増えればGFRが増加すると考えられます。
1つの糸球体を観察できるin vivo imaging法を開発し、Keap1/Nrf2系の機序解明を進めた
 Nfr2を活性化したとき、何がどう変わってGFRが増加するのかを考える上で、このGFRの計算式を想定しました。つまり、Nrf2を活性化したとき、糸球体内圧が上がるか、糸球体のろ過面積(血管面積)が増えるかのどちらかが起こっているのではないかと仮定したのです。
そこで実験動物でGFRを測定する方法として、in vivo imaging法を開発しました。具体的には、マウスの頸動脈にカテーテルを挿入し、そこから蛍光色素を流します。そして蛍光顕微鏡でマウス腎臓の1つの糸球体だけを拡大して観察する方法です。蛍光色素はイヌリンと同じ挙動を示すものです。糸球体でろ過される前とろ過された後の2点について色素が発する蛍光を測定し、強度の変化を評価すると糸球体でろ過される時間が分かります。さらに尿細管腔の面積と長さを測定して体積を求めると、時間あたりのろ過量(mL/min=GFR)が明らかにできるという考え方です。この方法を用いて、SGLT2阻害薬が尿細管糸球体フィードバック機構を介して、糸球体内血圧を低下させる、さらにそこにアデノシンが関係していることを明かにして、Circulation誌に発表しています。
この系を用いて野生型マウスにNrf2を活性化する作用を持つ薬剤(バルドキソロン類似化合物)を投与するとGFRが増加しました。実はNrf2は普段はKeap1という蛋白質が結合してその活性が抑制されていることが分かっています。Nrf2をノックアウトしたマウスではバルドキソロンによるGFRの増加は見られませんでした。つまりNrf2を活性化することによりGFRが増加することが示されました。
 Nrf2は抗酸化酵素や解毒酵素の発現を誘導する作用が知られていますが、腎臓においては糸球体内圧を上げずにろ過面積を増やすことでGFRを上昇させていると考えられる結果です。腎血流量を無理やり増やすのではなく、別の機序で腎機能を高めるのです。 最近、腎性貧血治療薬としてHIF活性化薬が承認されました。2019年のノーベル生理学・医学賞にもなったものです。HIFは普段からたくさん発現していますが、プロリン水酸化酵素によって常に不活性化されています。しかし低酸素状態になるとプロリン水酸化酵素による抑制が解除され、HIFは多くの低酸素応答に必要な遺伝子の発現を促進します。Keap1/Nrf2はよく似た仕組みです。普段はKeap1によってNrf2を抑えているけれど、なんらかの変化が起こるとNrf2が活性化し、いろいろな遺伝子の発現を促します。腎臓は環境変化にいち早く応答するためにこのような仕組みを持っていると改めて実感しました。 今回のASNでは、アルドステロン受容体拮抗薬とNrf2活性化薬の2つの新しい薬剤の腎臓病治療効果に関わる結果を報告することができました。これらはRA系阻害薬のように糸球体の血行動態を変える機序とは異なる新しい機序で効果を発揮していると考えられます。これまで慢性腎臓病に対する有効な治療は限られていましたが、基礎研究の結果がいよいよ身を結んできたと感じています。

2020-01-12 14:32:40

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