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WEB講演会 4月5日

WEB講演会 4月5日

高齢女性における骨粗鬆症対策―腎機能に配慮したアプローチとは?-
大阪市立大学大学院医学研究科 代謝内分泌内科学 准教授 今西 康雄先生

年令別CKD患者
男 n=240594  60-69才 eGFR 60未満 18% 70-79才 30%  80才- 48%
女 n=33430   60-69才 eGFR 60未満 20% 70-79才 35%  80才- 50%
併存疾患と骨折 メタ解析
         骨粗しょう症性骨折   大腿骨近位部骨折
2型糖尿病      1.27          1.57
慢性腎臓病(CKD)   1.27         1.51   CKDは骨粗しょう症を増加させる
女性(65才以上)の腎機能別の累積骨折発生率
eGFR 60以上 4.3% 45-59 5.8% 30-44 6.5% 15-29 7.8% 15未満または透析 9.6%
骨粗鬆症の定義
骨強度=骨密度(70%)+骨質(30%)
骨質を規定する因子
骨の構造を「鉄筋コンクリート」にたとえると
「コンクリート」に相当する部分は骨密度で表されるカルシウムなどのミネラル成分
「鉄筋」に相当する骨質の部分はコラーゲンから成り立っている。

この隣りあうコラーゲン分子どうしをつなぎとめているのが、強度を規定するコラーゲン架橋。
コラーゲン架橋は、骨強度を高める善玉の生理的架橋と、骨を脆弱にする悪玉の非生理的架橋に分類される
         生理的架橋(酵素依存的架橋)    非生理的架橋(AGEs)
形成誘導因子  酵素反応 リジルオキシダーゼ    酸化ストレス 糖化の亢進           
骨密度     未熟架橋→成熟架橋        老化架橋: ペントシジン                      
       ↑しなやか・ネバ強い         ↓脆い チョーク様 
         善玉架橋              悪玉架橋
           
大腿骨頸部骨折におけるコラーゲン架橋の異常 閉経後骨粗鬆症における検討
骨粗鬆症骨折群では全玉架橋の低形成が認められ、さらに若い骨単位老化型のAGEs架橋が増加し、骨形成早期から過老化が生じている
維持血液透析患者では骨質が低下している 悪玉架橋の増加 成熟架橋の低下
ペントシジン(悪玉架橋)およびリジルオキシダーゼに対する作用 (in Vitro)バセドキシフェンの
AGEs架橋優位に低下 リジルオキシダーゼ優位に増加
ホモシスチンによる骨芽細胞アポトーシスに対する作用 優位に低下
ホモシスチンによる酸化ストレスに対する作用     優位に低下

 
*コラーゲン架橋異常の因子として
動脈硬化や心血管イベントの危険因子でもある高ホモシステイン血症と、これらに起因する酸化ストレスやカルボニルストレスの増大、持続的高血糖に伴う糖化の関与する
*ホモシステインは、アミノ酸の一つであるメチオニンの分解中間体であるとともにメチオニンおよびシステインの生合成の前駆体。メチオニンサイクルのどこが阻害されても血中のホモシステイン濃度は増加し、老化や、葉酸・ビタミンB6・ビタミンB12の不足、ホモシステイン代謝酵素であるMTHFR(メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素)の遺伝子多型、腎不全、一部のがん(乳がんなど)、乾癬、大量の喫煙、特定の薬剤使用などによって影響を受ける。MTHFRのTT型は、酵素的にみると熱に対して不安定であり、ホモシステインが蓄積しやすい遺伝子型であり、東洋人には比較的多く存在する。
海外第三相試験 301-WW試験 バセドキシフェン20mg 40mg 60mg ラロキシフェン60mg プラセボ 4群
3年間経口投与 結果

新規椎体骨折の累積発生率
プラセボ 4.1% バセドキシフェン 2.3% ラロキシフェン 2.3%
既存骨折の新規椎体骨折の累積発生率
プラセボ 4.8% バセドキシフェン 2.4% ラロキシフェン 2.7%
非椎体骨折の累積発生率
プラセボ 9.1% バセドキシフェン 4.9% ラロキシフェン 8.4%

海外第三相試験 301-WW試験 7年間 新規椎体骨折発生率  優位に減少 10% vs 7.5%
骨粗鬆症治療の有効性の評価一覧
                       骨密度   椎体骨折 非椎体骨折 大腿骨近位部骨折
ビスフォスフォネート製剤 
 アレンドロン酸(フォサマック・ボナロン)   A     A    A     A
 リセドロン酸(ベネット)           A     A    A     A
抗RANKL抗体
 デノスマブ(プラリア)            A     A    A     A
活性型ビタミンD3     
 アルファカルシドール(アルファロール)    B     B    B     C
 エルデカルシトール(エディロール)      A     A    B     C
エディロールやアルファロールなどの「ビタミンD3」には、腸管からの「カルシウム吸収」を促す作用がありますがさらに 
 エディロールは、これに破骨細胞の形成を抑えて「骨代謝」を改善する効果が上乗せされている

SERM  
ラロキシフェン(エビスタ)           A     A    B      C
バセドキシフェン(ビビアント)         A     A     B      C
カルシトニン薬
エルカルシトニン(エルシトニン)        B     B     C     C
副甲状腺ホルモン薬 
テリパラチド(フォルテオ)           A     A     A     C
骨粗鬆症治療薬の骨密度・骨質への影響
骨強度           ビスフォスフォネート  SERM   活性型VD3 VK2   ヒト副甲状腺ホルモン
骨密度 石灰化度        ↑↑          ↑     →     →        ↑
骨質  酵素依存性架橋(善玉)  →               ↑      ↑       ↑
    AGEs架橋(悪玉)     →↑       ↓       →     ↓     ↓
主な作用          骨リモデリング エストロゲン様作用            骨芽細胞機能改善  
              石灰化度上昇 抗酸化作用      骨芽細胞機能改善  酵素LOX活性改善 
              骨密度上昇  ホモシスチン低下   酵素LOX活性改善  新生骨基質増加
              架橋成熟促進 架橋パターン正常化            骨量増加
                                          AGEs減少
バセドキシフェンによる副作用 日本人 3034例での検討
腎機能障害例 116例において4例 3.45% 副作用 悪心 腹部不快感 肝機能異常 薬疹 重篤な副作用なし
腎機能障害を有する患者 3年間の経過 eGFR24(Cr1.20)→ 22.6(1.22) 変わらず経過
*腎機能障害にも安心して使える薬剤である
生体内で活性化されたビタミンD3は腎臓ではカルシウム再吸収、小腸ではカルシウム吸収、骨では骨石灰化を促進させ骨強度を増加させる
わが国ではビタミンD不足の割合が多い 女性の全年令層で ビタミンD不足85%以上
血清25(OH)D濃度とビタミンD充足度および骨・ミネラル関連事象の関係
ビタミンD欠乏   ビタミン不足
骨折リスク>転倒リスク
>骨吸収薬に対する反応性低下 
        >続発性副甲状腺機能亢進症
        >くる病 骨軟化症
        >低カルシウム血症

ビタミンD充足度と脆弱骨折の発生率 血清25(OH)D濃度
<10mg/dl 4.40倍 10-20mg/dl 2.93倍 20-30 2.06倍 30以上 1とすると
閉経後骨粗鬆症はエストロゲンの欠乏に、加齢とビタミンD不足などからのカルシウム代謝異常が加わることで発症する
加齢によるビタミンDの低下など    エストロゲン欠乏
   ↓           +  (閉経後女性)

カルシウム代謝異常             ↓
続発性副甲状腺腺機能亢進症       骨質劣化 骨吸収亢進   →骨粗鬆症
   ↑                 ↑    ↑   ↑
活性型ビタミンD薬           骨吸収抑制剤     ビスフォスフォネート製剤
                   SERM (ビビアント錠)  抗RANKL抗体

前治療薬がビタミンD3薬であった患者の腰椎(L2-L4)
骨密度変化率の推移 ビビアント投与で骨密度は優位に増加する


お昼休み靭公園に行くと花見の場所取りと昼間から宴会をしている人たちが・・もう春真っ盛り

2019-04-06 04:48:47

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