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Daibetes Coferrence 2月7日

Daibetes Coferrence 2月7日

Daibetes Coferrenceを聴きにホテル日航大阪に行ってきました

糖尿病治療におけるSGLT2阻害薬の可能性とその位置づけ 愛知医科大学医学部内科学講座 糖尿病内科 准教授 神谷英紀先生
糖尿病治療における問題点と方向性
1 合併症は抑制できているのか? 細血管障害はHBA1C7%未満より抑制
大血管障害 死亡は HBA1Cを下げる為だけではだめ

The earlier the better  (UKPDS研究) 集約的治療の重要性(J-DOIT3 steno-2研究)
患者さんに応じた個別化治療へ(ACCORD研究)
HbA1C改善だけでなく低血糖 食後高血糖を含めた質の改善(変動の是正)
高齢化の問題 癌による死亡患者の増加 認知症の増加 フレイル転倒骨折によるQOLの低下
糖尿病の若年齢化 体重増加の問題(食生活の西欧化)
DPP4阻害薬は 2や3はクリアーできているが1の大血管障害や死亡は?
SGLT2阻害薬は? 効果 特徴
1 HBA1Cを0.6-1%低下させる またベースラインのA1Cが高いほどA1Cはよくさがる
2 空腹時血糖を30-40mg/dl下げ、食後血糖を40-60mg/dl下げる
3 腎機能低下に伴い血糖降下作用が低下する
4 体重を2-3kg低下する(30-50%は脱水による)
5 収縮期血圧を2-8mmHg拡張期血圧を2-4mmHg低下させる
6 中性脂肪低下およびHDL-Cの上昇がある
7 尿酸値を0.4-0.6mg/dl低下する 8 肝機能を改善する
ASSIGN-K研究 2型糖尿病におけるイプラグリフロジン投与における有効性安全性 257例の中間報告
HBA1C 12週 0.68%減少 体重 1.82kg減少 体脂肪 -1.48kg 体水分 -0.37kg蛋白質-0.07kg
SGLT2阻害薬投与24カ月の効果と安全性 愛知医科大学
2型糖尿病 362例 HBA1C下がっていくも1年後徐々に漸増ぎみ 体重は下がり続け一定に
拡張期収縮期血圧下がり一定に 脈拍下がり一定に 肝機能徐々下がり一定に
HDL-C 上昇傾向 TG 不変 LDL-C 下がり傾向 BUN 不変 Cr 上がり下がっていくUAは下がり一定に
eGFRは最初下がりやや改善傾向に eGFR0-90では上昇傾向 90-160では低下傾向
尿中アルブミン UACR 0-30 やや上昇傾向? 30-300 不変 300-3000 減少傾向に

HBA1Cや体重が悪化する食生活
HBA1C増加 一日一度は主食を抜く人 野菜(果物)ジュースや炭酸飲料水を多くとる
体重増加 夜9時以降食べる人 炭酸飲料酢など多くとる 和菓子を多くとるなど
有害事象 14件 重篤でない低血糖 陰部掻痒感4件 昼間頻尿 4件 夜間頻尿3件 皮疹 1件 脳梗塞(後遺症なし)1件
SGLT2阻害やと合併症抑制効果(私見)
1 心血管疾患の改善 2次予防症例(1次予防でハイリスクの症例も?)
2 腎症の改善 腎機能の保持
 アルブミン尿の改善 糸球体内圧の保護(SGLT2がメサンギウム細胞に発現しているという報告)
網膜症に良いかも
 臨床的には黄斑浮腫によさそう?(SGLT2はペリサイトに発現しているという報告)
では神経障害には 可能性
血糖を改善する 加えて血圧脂質体重に対する効果が期待できる エネルギーとしてのケトン体の有効性?
糖尿病性神経障害の危険因子(EURODIABP Complications研究) 高血圧肥満喫煙脂質異常の管理が重要
ケトン体と神経疾患 てんかんや自閉症に対するケトン体の有効性
ケトン体による神経抑制 kATPチャネル 小胞体グルタミントランスポーター抑制 LDH抑制を介する機序?
DRGニューロンの神経突起延長する シグマートがKATPチャネル開くことにより
SU剤のKATPチャネルへの作用 グロミクロンのみKATPチャネル開く DRGニューロンの神経突起延長する報告も
アルツハイマー病や脳血管障害 パーキンソン病やハンチントン病など神経変性疾患の改善に有効である?
アルツハイマー病の中鎖脂肪酸を投与すると記憶力の改善が認められ、その改善の程度はβヒドロキシ酪酸レベルと
相関する
アルツハイマー病におけるケトン体効果は低代謝 βアミロイド毒性およびアストロサイト機能と関連する

ケトン体における神経細胞における効果
抗炎症 抗酸化 抗アポトーシス
ミトコンドリアの保護効果 ヒストンアセチル化亢進
代替エネルギーとしての効果(
ケトン体は血液脳関門を通過して拡散あるいはモノカルボン酸トランスポータによって
神経細胞内に入り神経細胞のエネルギー源となる

→糖尿病性神経障害にも有効な可能性?

末梢神経障系におけるSGLT1/2の発現は?SGLT1は発現しているが2は発現していない?マウスシュワン細胞株
2型DMラットの検討でイプラグリフロジン投与でMNCV改善
SGLT2阻害薬の心血管への影響に対する考察
抗代謝薬としての効果                  エネルギーおよび酸素供給
血糖改善 体重減少 血圧低下                エネルギー源のシフト(ケトン体および脂肪酸の動員)
脂質の改善 尿酸の低下                  +酸素供給の改善?(Htの上昇と関連?)
               心血管イベントの抑制
血行動態の影響                      その他の因子
前負荷の低下(循環血漿流量↓)               RAS系への影響が少ない
+後負荷の改善(血圧↓+動脈弾性↑)            電解質の影響が少ない
+交感神経を刺激しない                  酸化ストレスに好影響である 心腎連関への好影響である
                            未知の因子
RAS阻害薬の治療を受けている高血圧を合併する糖尿病患者に対するDapagliflozinのアルブミン尿減少効果
プラセボに対するDapagliflozinの効果の割合
12週間後の変化量 35%改善 -17% HBA1C/SBP7/BW/eGFR以外の効果が寄与
-9% Hba1Cの低下が関与 -6% SBPの低下寄与 -3% BWの減少寄与 -1% eGFRの低下が寄与
SGLT2阻害薬の糖尿病性腎症への影響に対する考察

HbA1C 血圧      ケトン体上昇       TGFの改善
体重 脂質       Ht上昇
尿酸 の改善      酸化ストレスに改善
           抗炎症作用
             +
            未知の因子
              ↓
             腎保護
SGLT2阻害剤の懸念事項
有害事象
性器尿路感染症 →日本では衛生的に少ないかも?でも注意が必要
頻尿 多尿 口喝 →浸透圧利尿作用に伴う体液量減少に注意 →心血管イベント(特に脳梗塞)に注意
その他の懸念される有害事象
低血糖 →SU インスリンとの併用で注意
心血管事象 → 現時点では脱水に伴う心血管イベントに注意
皮疹 →多くは脱水に伴う乾燥 発汗異常 などによる可能性が高い お風呂でのあらいすぎ注意
グルカゴンの影響 →短期的に濃度が上昇すると?
筋関連事象 →筋肉質の方の筋肉量低下は?サルコペニアは注意
悪性新生物 →一部の薬剤で発がん性の可能性が指摘された
SGLT1 遠位尿細管 膀胱への影響 →尿細管膀胱障害などは大丈夫?
骨への影響 → 長期的な骨折リスクの影響は?
SGLT2阻害剤の位置ずけは?(私見)
1 罹病期間の比較的短い腎機能正常な肥満2型糖尿病が適応
治療の動機づけきっかけに使用する
First Choice or Not ?
現時点ではBG剤かDPP4阻害剤の後?
ずっと使用し続ける薬剤?
若くてリスクの低い人は 体重HBA1Cの目標を決める(達成したら一度中止を検討)
長期的な安全性への懸念はのこるが1次予防でもリスクの高い方には適応(その場合は継続投与?)
2 心血管イベント抑制および腎臓抑制目的の投与
投与初期の脱水の問題と長期的な安全性の懸念が残っている(リスクとベネフィットのバランスを考慮して投与)
SGLT2阻害薬(抗代謝薬?)はDPP4阻害薬のクリアーできていない大血管障害や死亡減らし2型糖尿病の若年化に対策にも効果が期待される

 

2018-02-08 08:56:00

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