内科(呼吸器・循環器・消化器・糖尿病外来・各種健診(入社・定期))
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世界を救った日本の薬 著書 塚崎朝子 8月19日

とても面白い本でした。綿密に取材され、新薬開発の舞台裏を詳細にレポートされた本
そうそうたる薬・医学者が登場
ノーベル賞受賞者・世界を救った薬・イベルメクチン 3億人を失明から救った画期的新薬でノーベル賞(大村智)
・ファビピラビル 新型インフルエンザとエボラ対策の「切り札」を開発(白木公康)
・ニボルマブ 免疫治療に革命を生む免疫チェックポイント阻害薬(本庶 佑)
・クリゾチニブ 肺がん治療の「魔法の弾丸」となる分子標的治療薬(間野 博行)
・トラメチニブ 世界唯一のスクリーニング法で開発したMEK阻害薬(酒井 敏行)
・モガムリズマブ 難病「成人T細胞白血病」の光明となる抗体医薬(上田 龍三)
 生活習慣病を抑え込め ・カナグリフロジン 腎臓を標的にした全く新しい糖尿病治療薬(野村 純宏)
・ジルチアゼム塩酸塩 日本発ブロックバスターの先駆け(長尾 拓)
・カンデサルタンシレキセチル 米国大手との熾烈な競争で誕生したヒット商品(仲 建彦)
 ペプチド・ハンティングから薬へ ボセンタン・スボレキサントペプチド探索で創薬につながる新規物質を発見(柳沢 正史) 
その他・・・
その中で1人筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構長・教授 柳沢 正史先生について(本庶 佑先生とともにノーベル賞候補?)
内皮由来血管収縮因子「エンドセリン」と、睡眠覚醒を制御する神経伝達物質「オレキシン」の発見者について・・ 1979年医学部に進学、医学部卒業時、「今日の患者ではなく、明後日の患者を治したい」と考え、研究者として基礎研究に専念することを決意 1985年筑波大学医学専門学群卒業と同時に、同大学院医学研究科博士課程へ入学し、筋肉の生化学を研究していた眞崎教授に師事。分子生物学の技術を習得するため、基礎生物研究所へ1年間国内留学 1987年、それまで従事していた筋肉の収縮タンパク質の分子生物学とは別に、自身のアイデアで血管内皮由来の血管収縮物質を探索するプロジェクトを立ち上げた。その成果を、内皮由来血管収縮因子エンドセリンとして1988年にNature誌に報告1988年筑波大学大学院修了、医学博士。博士論文は「エンドセリンの発見」。この発見により多くの製薬会社がエンドセリン受容体拮抗薬の開発に着手。2001年にはアメリカで、2005年には日本でエンドセリン受容体拮抗薬ボセンタンが肺動脈性高血圧症の治療薬として承認されている。また同種の治療薬としてアンブリセンタン (日本2010年)やマシテンタン (日本2015年)も承認されている。
1998年、テキサス大学の柳沢研究室に留学していた櫻井とともに、オーファン受容体(リガンド未同定の受容体の総称)の内因性リガンドとして新規神経伝達物質オレキシンを発見。その産生細胞が食欲や体重調節に関与する視床下部外側野にのみ存在し、オレキシンの急性中枢投与で摂食行動が促進されること、絶食後にはオレキシン産生が増加することが分かり、古代ギリシャ語で「食欲」を意味するorexisに因んでオレキシンと命名。ところが、マウスのオレキシン遺伝子を欠損させても、食欲減退や体重減少は見られなかった。そこでマウスが夜行性であることから、夜間の行動を赤外線カメラで観察することを思いつき、その結果、活動していたマウスが突然動かなくなる症状に気づき、これがヒトの睡眠障害ナルコレプシーの症状と酷似していることを突き止め、オレキシンが睡眠覚醒を制御しているという発見に至った。 その後2014年には、米国メルク株式会社が不眠症治療薬として開発したオレキシン受容体拮抗薬スボレキサントが承認された。スポレキサントが発売されたのは日本のMSDからであった。
*オレキシンには2種類のリガンドペプチド(オレキシンA、B)と2種類の受容体(OX1、OX2受容体)があるが、メルク社のDORA→OX1とOX2いずれにも高い親和性をもつ、Mk-4305(スポレキサント)を採用 柳沢が当初懸念していたナルコレプシーは治験でも現在まで臨床でもおこらなかった 第三相試験 高用量では総睡眠時間が20分以上優位に延長、中途覚醒時間減少と良好な結果が・・
GSKやエーザイなど他の製薬企業もOX2受容体だけ選択的に阻害する薬を検討中(OX2阻害するとOX1受容体も阻害される?)
GABA受容体作動薬は神経系全体に対して抑制的に作用するのに対して、DORAは覚醒系のみ抑制する。GABA受容体作動性睡眠薬は効き目が強いほど、昼間の傾眠、筋弛緩、運動失調、健忘、耐性、依存といった副作用が生じかねないが、スポレキサントは認容性は良好で発売後の副作用も(持ち越し効果?)限定的なものしかでていない
2000年には、スタンフォード大学の西野精治とエマニュエル・ミニョー(Emmanuel Mignot)が、ヒトのナルコレプシーもオレキシンの欠乏によって起こることを報告した。 2017年、柳沢は創薬化学者である長瀬博との共同研究でオレキシン受容体作動薬YNT-185を創出し、YNT-185がナルコレプシーの病因治療薬として有効であることをマウスにおいて示した。さらに、YNT-185の最適化に取り組んでいる
2010年度からは、内閣府の最先端研究開発支援プログラム(FIRST)に採択され18億円の研究費を獲得、日本の母校筑波大学にラボを併設し、教授を兼任。さらに2012年、文部科学省世界トップレベル研究拠点プログラム(WPI)に採択され、新設された筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構長に就任。 同時期に、ランダムに突然変異を入れた数千匹のマウスから睡眠・覚醒に異常のある個体を探索するという大規模なプロジェクトをスタートさせた。 睡眠覚醒のメカニズムについては未解明の部分が多いことから、仮説を立てずに表現型をスクリーニングする「フォワード・ジェネティクス」という手法を用いて探索研究を行う。ノンレム睡眠時間と睡眠要求が大幅に増加するスリーピー(Sleepy)変異家系と、レム睡眠が著しく減少するドリームレス(Dreamless)変異家系を樹立することに成功し、2016年にはスリーピーにSik3遺伝子変異を、ドリームレスに Nalcn遺伝子変異を報告した。この6年越しの研究により、睡眠・覚醒制御に重要な全く新しいメカニズムに迫る2つの遺伝子を見出した。柳沢のチームの研究により、マウスの実験で脳内の80種類のタンパク質の働きが活性化することで眠気が誘発されることが発見されたとネイチャー電子版に発表された。柳沢らはタンパク質が睡眠を促すことで神経を休息させ、機能の回復につながるという見方を示し、睡眠障害の治療法開発につながる可能性を指摘した

 

2018-08-19 08:24:57

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私の夏の甲子園終焉 8月18日

今回は予想がほとんどあたらない

準々決勝では一番強いと思っていた浦和学院が負けない大阪桐蔭に完敗 大阪桐蔭は相手に合わせて強くも弱くもなれるのか?根尾・藤原などが目立つが他の選手も桐蔭以外では中心選手になる恐ろしいチーム 次の済美との戦いも好投手・吉田投手が好投も終盤打ち込み接戦で勝ち抜く?期待の近江がまさかの9回裏に2ランスクイズでサヨナラ負け、林投手が打たれた・・これで私の夏の甲子園は終了・・しかし2年生バッテリーには楽しませてもらいました(有馬捕手・林投手がいれば春も期待)もう1人投手を育て打力を磨き、滋賀初の全国制覇をめざしてほしい 

準決勝2試合目の日大三高と金足農業ですが総合力では日大三高の方が上ですが勢いで金足農?どちらが勝つかわからない?化け物吉田投手がまた吠え決勝まで導くか・・

なんとなく戦前からの優勝候補最有力の大阪桐蔭が春夏連覇で終了しそう?どの展開にもっていけば桐蔭が負けるのか想像できない

2018-08-19 02:02:21

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WEB講演 8月17日

アルツハイマー型認知症治療の最前線 認知症疾患ガイドライン2017のポイント 鳥取大学 神経内科 講師 和田健二先生
Clinical Quesutionで構成 主なものを紹介
認知症の治療の際には薬物療法・非薬物療法・ケアをどのように施行するのか?
認知症の治療は認知機能の改善と生活の質(QOL)向上を目的として、薬物療法と非薬物療法を組み合わせて行う
認知症の行動・心理症状(BPSD)には非薬物療法を薬物療法より優先的に行うことを原則とする
向精神病薬を使用する場合は有害事象と投薬の必要性を継続的に評価する
アルツハイマー型認知症の経過
ADL                             ↓          ↓
認知機能            徐々に低下         さらに低下        底に
BPSD           不安・うつ 意欲低下 誤認 妄想 幻覚・反復行動・興奮・徘徊 脱抑制・不適切行動・無為
                                     粗暴行為
症状の進行       境界状態       軽度        中等度        高度
病理変化が傍海馬領域から後方連合野に伸展することを反映し健忘から始まり次第に他の認知障害があらわれる
BPSDは初期には不安・抑うつなど陰性症状が多く、中期には妄想・幻覚などの陽性症状や徘徊などの行動異常が目立つようになり、その後無為に陥る末期症状が出てくる

興奮や攻撃性はせん妄や脱抑制などの影響だけでなく、介護者の叱責や行動抑制によって触発されることも多いため、ケアの役割も重要視されている
認知症の薬物療法はどのような手順があるか?
認知症者に対する薬物療法を開始するときには、その必要性を十分に検討する
薬物療法が必要な場合には服薬アドヒアランスや薬物の適応性を確認し、患者や介護者に十分な説明を行ったうえで開始する

認知症者に対する薬物療法のフローチャート
認知症の診断→投薬されている内服薬確認→薬物療法の必要性の判断→服薬元首が可能な環境の確認整備
→投薬に関する説明 →疾患特異的治療
→BPSDに対する治療
→合併症治療 神経症状 老年症候群 身体合併症

定期的な評価と見直し 有害事象の有無と確認
アルツハイマー型認知症の薬物治療と治療アルゴリズム
認知機能改善のために、現在使用可能な薬剤はコリンエステラーゼ阻害薬(ChEI)のドネペジル・ガランタミン・リバスチグミンの3種類とNMDA受容体拮抗薬メマンチンである いずれも有効性を示す化学的根拠があり、使用するように勧められる
軽度 ChEI1剤選択 効果不十分 他のChEI剤に変更
中等度 ChEI1剤選択かメマンチンを選択 効果不十分 他のChEI剤かメマンチン併用
重症 ドネペジルかメマンチンを選択 効果不十分 ドネペジル5mgの場合10mgにあるいはメマンチン併用
   
適切な薬剤選択には認知機能 生活障害 行動・心理状態 の定期的な症状の聴取や検査が必要
同時に介護者の負担にも注視することが肝心である
高齢者の認知症への薬物療法の注意点と原則は何か
高齢者では有害事象が生じやすい
1 投与薬物は、その種類によっては若年者の1/2~1/4量といった少量で開始することを検討する
2 薬効評価は短期間に行う
3 服薬方法は簡略化する
4 特有の有害事象に注意を払いながら多剤服用をできるだけ避ける。定期的に薬剤の種類、投与量、長期投与
処方の必要性を評価する
5 家族・介護者、薬剤師などで服薬アドヒアランスを確認する
アルツハイマー型認知症の非薬物療法の効果は?
非薬物療法の治療効果は患者の嗜好や実施者の力量に大きく左右されるため、治療法の優劣を決めることはの意味は乏しい。患者が進んでできることが大切であり、必要に応じて複合的に行われることが望ましい
1 認知に焦点を当てたアプローチ Reality orientation(RO) 認知機能訓練
2 認知以外に焦点をあてたアプローチ 回想法 運動療法 音楽療法 光療法など・・

認知症の非薬物療法にはどのようなものがあるか?
認知症者に対する介入は、認知機能訓練、認知刺激、運動療法、音楽療法、日常生活活動(ADL)訓練などがある
認知症の非薬物的介入  認知機能訓練 認知刺激 経皮的電気刺激法 運動療法 音楽療法 回想法
          ADL訓練 マッサージ レクレーション療法 光療法 多感覚刺激療法 支持的精神療法 バリデーション療法
鍼治療 経頭蓋磁気刺激法 筋弛緩法など
介護者への介入 心理教育、スキル訓練、介護者サポート、ケースマネージメント、レスバイトケア、介護者のセルフケア、認
       知行動療法など
認知刺激 認知機能改善効果の可能性
音楽療法 不安に対しては中等度 抑うつや行動障害に対してはわずかな効果を認める
運動療法 ADL改善及び認知機能改善の可能性
回想法 個人療法で気分、幸福感、認知機能、集団療法でうつの改善の可能性
光療法 認知機能・睡眠・行動障害・精神症状に効果なし
アロマテラピー 行動障害などに有効との報告もあるが、エビデンスは弱い
鍼療法 認知機能は薬物療法と優位差なし ADLは薬物療法の方が有効
パーソンセンタードケアー
介護者 (だます、無理強いをする、避難する)
      BPS ← 患者 (認知症を特徴と捉える Personhoodを尊重)
BPSDはその人が介護者に送っているメッセージでありその意味を理解することからケアが始まり、BPSDを直接やめるのではなく生活の質を高めることで結果的にBPSDがなくなるという考え方に基づいた対応を行う
バリデーション
1 精神の集中 2 事実に基づいた言葉の使用 3 本人の言うことを繰り返す4 極端な表現を用いる
5 反対のことを想像する 6 思い出話をする 7 真心をこめたアイコンタクト 8 あいまいな表現を使う
9 はっきりと低く優しい声で話す 10 相手の動きや感情に合わせる 11 満たされない人間的欲求と行動をむすびつける 12 好きな感覚を用いる 13 ふれる 14 音楽を使う
認知症診断後の介入、サポートはどうあるべきか
認知症と家族の生活の質をたかめるためには、認知症と診断された早い段階から認知症を有しつつ生活する方法を伝え、社会資源へのつながりを促し、将来計画を考えるための診断後支援Post-diagnotic supportが必要となる
これには疾患教育、認知症カフェのような当事者コミュニテーへの参加のほか、本人の意思を表明する文章作成
本人の希望に基づく将来の介護計画書の作成まで含まれると考える国もある
我が国に適した認知症診断後の介入とサポートの在り方について慎重な議論が必要である

夏の甲子園
近江〇 vs 常葉大菊川 のみしか予想があたらなかった 近江 は左腕・林投手以外×4本の矢が1本の矢に(不安が残ったが)横浜が負けてくれたので4番の活躍でベスト4にいける可能性が?金足農業 vs 横浜 〇 横浜ペースも2本のホームランでまさかの敗戦 下関国際 vs 木更津総合〇 守備力・総合力で木更津と思ったが予想以上に下関国際のエースが良かった 日大三高 vs 龍谷大平安 〇(希望込めた)おしい 日大三にもう一人投手がいたのは計算外・龍谷大平安は惜しかった 勝てば頂点までいけたかも・・残念 これだけ予想の外れた大会は・・・どこが優勝するか全くわからなくなりました
準々決勝では浦和学院・済美・近江、日大三高が勝つ?外しまくっている今大会はまったく説得力ないが・・ 順当に考えれば浦和学院か日大三高だが私が推す近江の奇跡の優勝を期待

 

2018-08-18 07:26:58

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8月16日 親睦食事会

8月の親睦食事会は串処・最上さんへ 早く着いたのでN先生と第三ビル地下の居酒屋さんへ

6時から串を食べ、そのあといつものスナックに行き、今回は歌わず、今後の医療についてのお話?
さあ明日からの仕事・頑張らなければ・・ 今日の甲子園 

独断ベスト8予想は前半は報徳学園〇浦和学院〇 大阪桐蔭〇 と予想があたったが済美 vs 高知商 〇ははずす・・ しかし済美の先発・山口直投手は連投で疲れているにも関わらず、驚異のスタミナ、この夏最高のピッチングを披露、頭がさがります 星稜が終盤打てなかったのもうなずけるピッチング

準々決勝では浦和学院と大阪桐蔭が激突 優勝候補同士の対決も現時点では浦和学院が上か?報徳学園と済美は山口直投手の頑張りにかけ済美が勝利か?明日も近江・龍谷大平安と楽しみな試合が続きます 

2018-08-17 00:02:39

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夏の100回大会ベスト16が 8月15日

ベスト16が出そろいました 今回の夏の100回大会は面白い どこが優勝してもおかしくない
暇なので高校野球観戦歴45年の爺の独断ベスト8予想
報徳学園〇vs愛工大名電  小園vs名電の総合力 小園に期待
二松学舎大附属vs浦和学院〇 どちらが勝ってもおかしくないが・・投手力の差で浦和?
済美 vs 高知商 〇       打撃戦で高知商か?
大阪桐蔭〇 vs 高岡商業     負けない桐蔭に高岡商業エースも終盤で力尽きる?
近江〇 vs 常葉大菊川      希望で近江 投手4本の矢に不安あり(安定しているのは左腕・林のみ?)
金足農業 vs 横浜 〇 横浜投手力不安も1人で投げている金足の吉田投手のほうが疲労大・球威半減
打戦では横浜の方が上か
下関国際 vs 木更津総合〇 守備力・総合力で木更津か? 勢いに乗っている下関もやや不利?
日大三高 vs 龍谷大平安 〇(希望込めた) 日大三の2年生右腕井上君が3回限定で復活し投手力が↑しかしこの夏100勝をあげた 
                  龍谷大平安の勢いに懸ける
この2日で近江・龍谷大平安が負ければ私の甲子園は終了です・・

 

2018-08-16 07:41:38

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墓参 8月15日

本日はお墓参り、箕面霊園と明治の森へ お墓参り後近くにある勝尾寺さんへ(中学校の夏の勉強合宿以来)
たくさんの人が本堂に行くには
思ったより階段多くが急で雨で湿気があると思ったよりきつい・・
御朱印を貰い約30分の散策後帰宅へ


本日は4試合 案の定 創志学園・西君は創成館の時とは別人に下関国際に9回サヨナラ負け、コンスタントに同じレベルで投げれるようになることが来年の課題?

興南は完敗 木更津総合は投手力は若干弱いが相互力はAクラス

日大三は投手力・打力ともAクラス私が推してしていた龍谷大平安は想像以上にバランスがいい?日大三vs龍谷大平安の勝者は頂点に近い?これで私が応援するチームは近江・龍谷大平安2校のみになりました

2018-08-15 19:48:48

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お盆恒例の甲子園散歩 8月14日

応援していた高岡商業、近江がとてもよい勝ち方であったため、気分を良くして本日はお盆恒例の甲子園散歩へ

歩いて30分ほどのところのパーキングにとめ散歩しながら甲子園へ

予想通り第一試合開始前から満員札止め、記念のお土産とグッズ売り場にも人だかり、お目当ての100回記念タオル(出場高の名前の入った)も売り切れ、近江も興南もペナント売り切れ、外回りの球場の雰囲気を楽しみに帰宅へ 龍谷大平安の100回記念ボール購入 剛腕 金足農業の吉田は力投し大垣日大を撃破、横浜は相手のエースを打ち込み大量リード

及川―板川の必勝リレーで楽勝と考えるもひやひやの勝利 今年の夏の暑さは異常(終盤は特に打撃>>投手)となり終盤の大逆転が 2人の投手がいてもだめか? 高知商業vs済美の勝者 (打撃戦)のようなどろくさい打撃戦に持ち込むチームが強いのか?私は近江や興南、高岡商業,龍谷大平安など投手中心のまとまった高校生らしいチームに勝ってほしいが こうなると負けないコツを熟知している大阪桐蔭の春夏連覇なのか・・

 

2018-08-14 18:40:37

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まさかの逆転負け8月12日

伊根から帰り家で第三試合 星稜vs済美戦を観戦 星稜が一回に点をとり楽勝ムード先発・奥川・寺西の2年生・1年生リレーで勝ちかと思ったところ奥川の足首捻挫途中交代から大量点をとられよもやの逆転負け、優勝できる戦力をもちながらなぜ・・悔やんでもくやみきれないエース奥川の途中降板でした 甲子園は怖い これで明石商業(序盤の大量点とられ追いつくも負け)も負け、私の本命は姿を消し、大穴 龍谷大平安と近江、興南のみになり今回は厳しい展開に 私の夏の甲子園は半分終わりました・・
今までみたチームでは横浜・大阪桐蔭・浦和学院が強いのではこの3チームに日大三・木更津総合・創志学園(エース西がどこまでもつか?)追う?興南・近江,龍谷大平安を応援するが・・少し難しいか?
報徳学園の小園はドラフト1位で間違いない3拍子そろった逸材 プロ注目左腕・山田投手のいる高岡商業もよい

この2チームも応援したいが・・

2018-08-12 17:16:04

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一年に一回の贅沢旅 8月11日

大学生の長女も珍しくいくと言ってくれたので久々の家族での一泊2日の北近畿旅

お盆休み初日をなめ通常通り中国自動車道を通り大渋滞に巻き込まれ舞鶴若狭自動車道まで2時間以上かかり

予定を変更して福知山でおりて、行きたかった福知山城を見学 とても良い城で眺めも最高でした

その後京都縦貫道路を通り伊根町へ のんびり伊根の舟屋を散策し、宿へ 日本海を眺めながらの露天風呂は格別

魚がおいしくゆっくり休み、2日目もごちそうの朝食を素早く食べてメインの丹波篠山での初乗馬へ

まず30分程レッスンをうけ、いきなり自然の中を乗馬でお散歩 私と妻は才能がなさそうも娘は筋がよく楽しそうでした あっという間の乗馬が終わり満足して帰路へ

 

2018-08-12 16:01:04

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Summer Seminar―糖尿病 in Osaka 8月9日

Summer Seminar―糖尿病 in Osaka を聴きにホテル阪急インターナショナルに行ってきました

循環器医からみた糖尿病治療の転換 桜橋渡辺病院 心臓血管センター センター長 岩倉克臣先生
桜橋渡辺病院 2017年度      冠動脈内ステント留置術(PCI)937例 日本で15位
病床数 130前後の病院 13人のDrで カテーテル・アブレーション 840例 日本で5位に
心血管疾患リスクとしての糖尿病
心筋梗塞(致死性/非致死性)
件数/100人/年 糖尿病なし 心筋梗塞既往なし 0.5   心筋梗塞既往あり   3
       糖尿病あり         3              8
心血管死       糖尿病なし 心筋梗塞既往なし 0.3 心筋梗塞既往あり 2.6
          糖尿病あり          2.6          7.1
糖尿病があることは心筋梗塞ありと同等の心筋梗塞・心血管死のリスクである
DPP4阻害剤の心血管イベントへの効果 SAVOR-TIME53 TECOS 有意差なし
EMPA-REG OUTCOME研究でたかだか2.6年で優位に3-ポイントMACE改善 24% 心血管死が改善
心不全入院が投与早期より改善しその後も有意さが続く 35%減 アジア人のサブ解析でも同様の結果が
CANVAS/CANVAS-Rでも同様の結果が 35%が一次予防 (EMPAはほぼすべて2次予防)
血糖コントロールと心不全 HBA1C上昇すれば心不全入院/死亡上昇するデータが
メタ解析ではHBA1C1%上昇すれば心不全は15%増加する

高齢者糖尿病患者における心不全と予後
65才以上糖尿病患者 115803例 心不全罹患率 22.3%(1994年)
心不全あり5年生存率20%に 心不全なし90%前後
心不全にはHFpEFとHFrEFが
HFpEF 心筋肥大 左室駆出率の保たれた心不全 心筋肥大により拡張が拡張が障害される
HFrEFが 左室駆出率が低下した心不全 心筋がペラペラ
HFpEFとHFrEFは生存率変わらない 5年生存率 40%前後 Mayo Clinicに心不全で入院した4500人を
HFpEFの特徴 収縮型心不全に比べて
平均年齢が高い 女性の占める割合が大きい 肥満者の占める割合が大きい 高血圧症の合併率が高い
高齢者の労作時の息切れ 貧血 心不全 COPDの鑑別重要

BNPもしくはpro-BNPを100と400以上で疑い循環器専門医紹介へ
心不全における糖尿病 OPTIMIZE-HF
原因疾患としての心筋虚血          糖尿病群 あり 52% なし 48% 非糖尿病群 あり 41% なし 59%
        左室駆出率(EF<40%)低下 糖尿病群 あり 47% なし 53% 非糖尿病群 あり 50% なし 50%
エンパグリフロジン:心肥大/拡張能への影響
エンパグリフロジン10mg投与 3カ月後 症例6例も 左室重量係数 ↓ 拡張能改善 Lateral e‘ ↑
CANVAS/CANVAS-R試験サブ解析 心不全の既往と心血管イベント抑制効果
10142例中1461(14.4%)例は心不全既往あり
心血管死/心不全入院は心不全既往ある方がより効果があるが心不全既往なくとも有意差あり
EMPA-REG OUTCOME研究 心不全なしでもありでも有意にエンパグリフロジン投与群が心不全入院または心血管死を減らす
インスリンによるNa貯留効果 インスリンは腎でのナトリウム排泄を低下させる インスリン抵抗性はNa・水貯留を引き起こす SGLT2阻害剤は腎でのNa再吸収抑制 インスリン抵抗性改善させる
血管内液より組織間液を抜く?(ループは血管内液を) ケトン体やNHE3を介して心筋エネルギー喪失を抑える

心不全ステージA、Bの時から積極的に治療しC,Dに移行させないようにする
SGLT2阻害剤が使いにくい?症例
高齢者? 認知症 服薬に伴うリスクが理解できない(シックデイ 脱水 衛生維持など)
脱水 サルコペニア
利尿剤投与例 心不全症例 降圧利尿剤例
インスリン分泌が低い例 ケトアシドーシスリスク 痩せ型の症例?
EMPA-REG OUTCOME研究 サブ解析 65才以上の方が効果がある

桜橋渡辺病院では2016年から1年間でジャデアンス開始した77例
平均年齢 66才 BMI 25.9 eGFR 63.6 心筋梗塞既往 37.7% 利尿剤処方 33.8%
年令分布 65才未満 43% 前期高齢者 39% 後期高齢者 18%
EMPA-REG OUTCOME研究 サブ解析 利尿剤投与群でも非投与群でも同様に効果あり
利尿剤併用群でのSGLT2阻害剤の使い方
               循環血漿量は?
過剰例               正常           減少例
低血圧にならないなら利尿剤は継続し ↓       利尿剤を中止し観察
血圧/電解質/Cr/体重をモニター   ↓        循環血漿量正常になればSGLT2阻害剤を開始
複数の利尿剤投与例では注意
                血圧は?          低血圧
高血圧               正常           注意し利尿剤継続するか、減量
利尿剤は継続し      サイアザイド系 して        必要に応じてもどす
血圧/電解質/Cr/体重を  血圧モニターして治療継続
モニターする
            ループ利尿剤
             50%までの減量を考慮し血圧体重を追跡
             安定しているなら治療継続
             血圧上昇するなら利尿剤を戻す
             血圧低下なら利尿剤中止
創薬の観点からSGLT2阻害薬/DPP4阻害剤をひも解く 菅沼医院 菅沼正司先生
以前もDPP4阻害剤について講演を聴いたので省略(難しいのもあり)し一部のみ列挙
DPP4阻害剤はインスリン抵抗性を惹き起こす Nature2018
リナグリプチンは
DPP4で他の薬剤比較をすると 一番最後 リナグリプチン
Tmax(h) 1.1 2 6 2 1.8 2          早い立ち上がり
Bioavailability(%)84 75 80 63 44-83 29.5 生物学的利用度低い
Protein binding(%)9 ≦10 38 20 77.6 75-90 蛋白結合率高い
t1
/2(h) 2.1 6.5 13.3 21.1 24.2 最長の血中半減期
Vd (L) 70.5 151 198 581 615 1110-3060 最大体内分布容積
CL/F 44.1 47.8 21.2 14.4 169 266 クリアランスは高い
Faecal excreation 14.8 22 13 11 26.1 85 便中排泄 腎介さない

トラゼンタのDPP4阻害活性in vitro 50%DPP4活性阻害濃度 nmol/l
 0.6 その他の薬剤 1.9 4.9 10.3 6.3 29.2
In vivo 50%DPP4活性阻害濃度 mg/kg 7h 0.3 24h 0.9 その他(省略)とくらべて低い
また高いDPP4阻害作用+(キサンチン骨格という特徴が?)
強い抗酸化作用を示すデータもある 他のDPP4と比較して
血糖・AGE→活性酸素→血管内皮障害以外の効果も持つ

特にVd (L)分布容積 はかなり重要で期待する作用が血管内のみなのかさらに広範囲に組織・細胞まで含めるかににより選択する薬は変わってくる
例 20L未満 血管内のみ 抗凝固剤などはここだけ効かせれば良いなど・・・
これらの情報から トラゼンタは高い活性と長い半減期を持ち、脂溶性に富む物性にも関わらず高い分布容積が特徴で腎臓機能に影響受けない薬であることがわかる
長期にわたる安定した血糖降下とともに抗酸化作用による+αの臓器保護作用が期待できうる薬でもある
上記よりリナグリプチンによる抗炎症の改善 IL-12 MIP-1a IL-6 IFNγ 低下させる
リナグリプチンによるアルブミン尿改善効果
SGLT2阻害剤 他のSGLT2阻害剤に比べ
ジャデアンス 高選択性 未変化体 75%と高い 尿中未変化体排泄率 21.3~22.9% 次はトホグリフロジン
52週でのHBA1C変化量 選択性の高いジャデアンスと一番選択性低いカナグルが0.86%低下と一番効果あり?

ミトコンドリアについて
2型糖尿病は代謝異常症 脂肪酸 >グルコース 70% 30%
脂肪毒性によりCPT1→CPT2→アセチルCoA↑がマロニルCoAを介してCPT1抑制 ミトコンドリア代謝×へ
インスリン抵抗性によりグルコース↓ アセチルCoA↑→クエン酸 が解糖系阻害
                 アセチルCoA→PDH阻害

              不完全な脂肪酸酸化 ミトコンドリア機能傷害
心筋や腎臓ではミトコンドリア豊富に存在 よく運動する心筋はミトコンドリア豊富
糖尿病では心筋ミトコンドリアが障害される
呼吸鎖複合体1活性 糖尿病で低下 肥満で低下 呼吸鎖複合体2+3活性 糖尿病で低下
糖尿病で活性酸素上昇 活性酸素除去酵素(SOD)活性亢進

呼吸鎖複合体の障害により心不全が生じる ノックアウトマウスの検討
エンパグリフロジによる代謝Adaptation 急性<慢性   グルコース酸化AUC低下 グルコース非酸化AUC上昇
                   
急性<<慢性  脂肪酸酸化AUC増大
脂肪酸酸化とβヒドロキシ酪酸 Acute 220  Chronic  561 空腹時
心臓   EMPA(-) EMPA(+) 筋肉 EMPA(-) EMPA(+) 腎臓 EMPA(-) EMPA(+)
脂肪酸  ↑     ↓         ↑     ↑↑        ↑      ↓
糖質    ↓     ↑         ↓     →        ↓      ↑
β-OHB  →    ↑↑         →     →       →      ↑↑
心臓ペーシングとβ-OHB
一晩摂食状態 βヒドロキシ酪酸 15% 遊離脂肪酸 45% グルコース/乳酸/ピルビン酸 8%
心臓ペーシングで心臓仕事量増加 βヒドロキシ酪酸 40%

βヒドロキシ酪酸はストレス時遺伝子発現を制御
ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)抑制
FoxO転写因子活性化 ミトコンドリア生合成 抗酸化作用(抗炎症)ストレス耐性

エンパグリフロジンはNa/H交換輸送体への影響
ウサギの心筋細胞質 Na濃度 ENPAで低下 心筋ミトコンドリアCa濃度亢進
*高血糖 心不全の心筋細胞 NHE亢進 NAとりこみ↑ NCLX ミトコンドリアのNa上昇 Ca低下
EMPAがNHE1に作用 NA流入抑える ミトコンドリアのCa流出抑える
βOHBとCaによる心筋代謝は β酸化 TCAサイクルを潤滑に動かすようにする
          心筋代謝の効率化を進める

 

2018-08-10 08:27:04

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