内科(呼吸器・循環器・消化器・糖尿病外来・各種健診(入社・定期))
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Scientific Exchange Meeting in Osaka 11月11日

Scientific Exchange Meeting in Osakaを聴きに阪急インターナショナルへ行ってきました

合併症抑制を考慮したこれからの糖尿病戦略を考える 福岡市健康づくりサポートセンター センター長 井口登興志先生
糖尿病性腎症の成因・発症機序(仮説)
細胞内代謝異常         血行動態異常
高血糖            腎臓内レニンアンギオテンシン系
 ↓             活性化
DAG-PKC経路            ↓
糖化反応  化ストレス ポリオール代謝   輸出細動脈の収縮
AGEs   慢性炎症        ↓ ←  糸球体高血圧
      低酸素
               ↑ 
輸入細動脈拡張
       ↓         ↓     TGFの亢進
     
細胞障害 細胞死    ←    近位尿細管でのSGLT2活性亢進
     線維化 血管新生
          ↓ → 糖尿病性腎症
高血糖や高脂肪酸による血管壁細胞のPKC活性化機序
   高血糖
       ↓
血管壁細胞
グルコース   →ソルビトール→フルクトース
F6P           ポリオール経路
GAP  →DHAP→sn-G3P   → PA
Pyruvate グリセロールPシャント 
Lactate   脂肪酸→acecylCoA DAG→PKC
解糖系         ↓   ↓
            TG ←
糖尿病やインスリン抵抗性状態での酸化ストレス亢進における血管壁NAD(P)Hoxidaseの役割
高グルコース
  高脂肪酸血症 NOX1・NOX4・NOX2
 ↓      O2→活性酸素↑
DAG↑      ↑
PKC活性化 →Rac 

PKCの活性がNAD(p)H オキシダーゼを活性化させ活性酸素を産生し、酸化ストレスを亢進させる
*NADPH オキシダーゼは当初,食細胞におけるスーパーオキシド生成酵素として発見されたが,その酵素本体gp91phox のホモログの一つであるNox4 をクローニングした。Nox4 は腎尿細管細胞のほか,心血管系細胞
にも発現している.血管内皮細胞においては,Nox4 は主に核に局在し,酸化ストレス応答,細胞生存,血管拡
張の機能を担っている可能性が考えられた.
糖尿病腎臓における酸化ストレス亢進とNAD(P)HオキシダーゼNOX4発現増加
尿細管・糸球体で8-OHdg増加 のNOX4発現増加 インスリン治療で改善
アンギオテンシンⅡは血管壁NAD(P)Hオキシダーゼを活性化し酸化ストレスを亢進させる
アンギオテンシンⅡ  高血糖
  AT1受容体    解糖系
   PLC      de novo DAG合成
 IP3  DAG→PKC   ←↓
Ca2+ → →↑↓

         ↓
             NAD(P)Hオキシダーゼ
             酸化ストレス
      
動脈硬化進展
In vivo ESR法で 活性酸素を評価 糖尿病では活性酸素亢進 ARB投与で改善
局所のレニンアンギオテンシン系 angiotensinogen
               Renin
               ACE       キマーゼが関与
               AngiotensinⅡ ↑
キマーゼとACEの糖尿病 ハムスター腎における発現比較
組織のレニンアンギオテンシン系亢進にはDMにおいてキマーゼ>>ACE
キマーゼ阻害剤とACE阻害剤のNAD(P)Hオキシダーゼ発現抑制効果 STZ ratにおいて
NOX4発現 ACE阻害剤でも下がるが キマーゼ阻害剤はさらに有意に減少させる          

キマーゼ阻害剤とACE阻害剤の尿蛋白抑制効果 8週でキマーゼ阻害剤の方がACE阻害剤より効果あり
キマーゼ阻害剤とACE阻害剤のメサンギウム増生抑制効果 8週でキマーゼ阻害剤の方がACE阻害剤より効果あり

酸化ストレス・炎症からみた糖尿病における糖尿病性合併症の成因仮説と治療戦略
           高血糖・食後高血糖
               ↓ 高脂肪酸血症
             DAG合成亢進
             PKC活性化
組織ATⅡ産生↑ NAD(P)Hオキシダーゼ活性化
↑          NAD(P)Hオキシダーゼ発現亢進
キマーゼ発現亢進   酸化ストレス   ←↑   NAD(P)Hオキシダーゼ活性化
↑  ←    ←炎症→ マクロファージ活性化
     ↓
   細胞障害・アポトーシス→糖尿病性合併症
   細胞増殖異常
   シグナル異常

酸化ストレスが合併症に関与していることを証明するため
体質性黄疸ジルベル症候群併発糖尿病において(ビリルビンは抗酸化作用あり)
網膜症 尿中Alb AMI 8割減少 脳梗塞 4割減っている
血中ビリルビンの末梢腎不全への進行抑制効果 ビリルビン1以上で抑制

体質性黄疸Gunnラットでは糖尿病性誘発後のアルブミン尿および酸化ストレス亢進が抑制される
腎組織NOX-4発現の増加が抑制される 腎皮質・髄質とも組織以上も抑制される

糖尿病性腎症の治療
J-DOIT3 血糖・脂質・血圧に対する強化されたは多因子介入は腎症イベントを32%減少する
腎保護が期待される薬
1レニンアンギオテンシン系阻害剤 スタチン
2 GLP-1受容体作動薬
3 選択的PPARα阻害剤
4 SGLT2阻害剤

GLP-1受容体作動薬 LEADER試験 腎症進展抑制効果あり
GLP-1は血管壁細胞のcAMP-PKA系を活性化してNAD(P)Hオキシダーゼを抑制して糖尿病における酸化ストレスを抑制する
PKA亢進→膵臓:インスリン分泌足趾
     血管壁:PKA→PKCを活性化する NAD(P)Hオキシダーゼを抑制
GLP-1はSTZ糖尿病における酸化ストレスを抑制する アルブミン尿を抑制する

選択的PPARα K-877の腎保護効果
大規模メタ解析 アルブミン尿改善・網膜症改善
K-877の糖尿病性腎組織の組織内脂肪蓄積を減少する  
AG↓→NAD(P)Hオキシダーゼ活性化を改善し活性酸素産生を抑制する 組織で腎保護作用が

SGLT2阻害剤
グルコース再吸収におけるSGLT2とSGLT1
SGLT2           SGLT1
部位     ほぼすべて腎臓       小腸・脳・心臓にも分布
糖特異性  グルコース           グルコース・ガラクトース
グルコースに  低親和性          高親和性
対する親和性 2mM              0.4mM
役割      腎臓でのグルコース再吸収 食事摂取によるグルコースの吸収
腎臓でのグルコース再吸収 
1995年論文
腎メサンギウム細胞にはNa・グルコース共輸送体蛋白が存在しグルコース→SGLT2の存在示唆
に対する親和性は1.93mM  
メサンギウム細胞にはSGLT2が発現し、高血糖培養では、その発現が亢進している

グルコース消費は、SGLT2阻害剤により用量依存性に抑制される
カナグリフロジンは高血糖培養でのメサンギウム細胞におけるスーパーオキシド産生を抑制する
NOX4とpPKC発現を抑制する
線維化マーカーを抑制する

まとめ 仮説 
高血糖
  ↓
GLUT1   SGLT2  
メサンギウム細胞   SGLT2阻害剤がこの経路を抑制する?
    ↓→ ↓

       DAG-PKC系活性化
        ↓
NADPHオキシダーゼ
  ↓
 
活性酸素
 ↓ ↓
   炎症

 糖尿病性腎症
低用量カナグリフロジンはアルブミン尿とメサンギウム領域の拡大を抑制する
超低用量SGLT2阻害剤の腎保護推定機序
腎メサンギウム細胞には作用する有効な血中濃度に達成するが尿中濃度は有効に達しない低用量の投与
グルコースはほとんど排泄されない

大規模研究でSGLT2阻害剤がeGFR30以下で血糖改善効果ないが腎保護作用がある理由の機序の一つ?

 

2019-11-12 10:43:44

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11月10日 茨木ゴルフ 会場記念

11月10日は茨木カンツリー倶楽部会場記念ゴルフ

東Inからスタート 10番の茶店のテラスからはきれいな紅葉が・・
今日はショットは悪くなかったですが、東の難しさに撃沈・・・90台とスコアーが悪かったので
表彰式も出ず、少しだけ開場記念の食事を食べ退散・・

2019-11-10 15:34:57

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第6回堺トータル血管ケア研究会 11月9日

糖尿病と心不全の関係について 愛媛大学大学院医学研究科 循環器・呼吸器・腎高血圧内科学講座 教授 山口修先生

24年前、阪大病棟スタッフ時代研修医で入ってこられた山口先生は1年目からとても優秀で機転が利き・気配りのできる先生でしたが、予想通り循環器分野で教授になっておられました。また偉くなられても物腰の柔らかさは変わらず、私のような者も覚えて頂いており、謙虚な姿勢の中にもオーラが・・とても頼もしくうれしく思いました。
心不全は心疾患における最重要課題=心不全パンデミック
心筋梗塞死亡者数↓も心不全死亡者数↑心不全は高齢者に多い 高齢化でさらに問題
三大死因 男女とも 脳血管障害↓↓ 心疾患↓悪性新生物 なだらかに低下

→三大死因による年齢調整別死亡率は徐々に改善してきている=治療と予防・診断の進歩
治療により心不全生命予後が改善してきた(1年死亡率)
SOLVD treatment 1991年 利尿剤+ジゴキシンvs +ACEi 21%減少
CIBIS-Ⅱ 1999年 利尿剤+ジゴキシン+ACEi vs +βブロッカー -33%減少
CHARM added 2003年 利尿剤+ジゴキシン+ACEi +βブロッカー vs +ARB -30%減少
心不全のそのリスクと進展ステージ ガイドライン

ステージA   →    B   →     C         →  D 進んでいくが戻ることはない
器質疾患(-)リスクステージ 器質疾患(+) リスクステージ 心不全 ステージ 治療抵抗性心不全ステージ
心臓病は予防が重要かつ可能である
  ↓そのためにできること
啓蒙活動、検診システムの充実
治療の均てん化、新規治療の開発
在宅から高度医療機関までの地域連携

 ↓アウトカムは?
健康寿命延伸
医療費の節減
要介護者・介護負担の減少

現在行える心不全マネジメント
生活習慣改善
心臓リハビリテーション
内服薬(ACE-i、β遮断薬、MRAなど)
Hight Voltage device(ICD)
CRT(心臓再同期療法)
僧帽弁閉鎖不全症に対する加療
補助循環装置
心臓移植

包括的外来心臓リハビリテーション
HFrEF患者に対して 推奨クラス1 エビデンスレベルA
心不全における心臓リハビルの普及率 入院リハビリ80% 外来リハビリ 56%
5万人の心不全患者でのデーター
入院中も外来中もリハビリ(―)60% 入院(+)外来(-)33% 入院も外来もリハビリ(+)7%
心臓リハビリは再入院を40%減らす

難治性心不全に対して残された治療は?
植込み型LAVD→心臓移植
体外式補助人工心臓の進歩 2013年HeartMate―Ⅱ
初期の補助人工心臓2年生存率10%未満も植込み型補助人工心臓 88%に改善
最新型HeartMate3 海外 2年で77.9%

補助人工心臓の問題点
不整脈(心室頻拍)右心不全 脳血管障害 大動脈逆流 感染(ドライブライン) 機器不良
心臓移植の適応疾患
疾患 拡張型心筋症 および拡張相の肥大型心筋症
虚血性心筋疾患
その他(日本循環器学会および日本小児循環器学会の心臓移植適応検討会で承認する心臓疾患)
例:心臓限局型サルコイドーシス、先天性心疾患、心筋炎後弁膜症、筋ジストロフィー、周産期心筋症、再移植
薬剤性心筋症 拘束型心筋症など

日本の心臓移植件数の年次推移 N=428(1999,2~2018.12.31)
2010年臓器移植法改正 23人 2018年55人
適応件数年次推移 200人前後 人口100万人あたり毎年2-3人?
心臓移植希望登録患者数2018年12.31現在 736人
日本における心臓移植の累積生存率 5年91%10年89% 1999/2~2014/12 n=185
ISHLT統計 10年 53% 日本は成績が良い(周りのサポートが行き届きている?)
植込み型補助人工心臓の使用目的
現在の日本:移植待機患者のみ使用可能→今後、移植を受けない(受けられない)患者にも適応拡大の見込み
(Destination Therapy:DT)
有効な既存治療手段が存在するにもかかわらず必要とする患者さんに届いていないかも?
内服薬も適正使用されているか?
新しいエビデンスに基づいた医療は届いているのか?

糖尿病治療の目的
高血糖の起因する急性症状及び合併症の予防
体重減少 脱水症状、高浸透圧状態 糖尿病性ケトアシドーシス
細小血管障害の予防・進展抑制
大血管障症の予防・進展抑制

糖尿病患者では心血管の発症リスクが高い
糖尿病は心筋梗塞・脳梗塞・末梢動脈疾患の発症リスクを増大させる
糖尿病は特に拡張不全を進行させると考えられている
糖尿病は心血管関連しおよび全死亡のリスクを2-3倍増大させる
HBA1Cと大血管障害の発症率と相関する UKPDS
DCCT・UKPDS・ADVANCE・ACCORD・VADT研究においてもHBA1C低下による大血管症発症抑制は明確に示されていない
血糖コントロール改善による大血管症発症抑制に関する知見
ランダム化対照比較試験ではベネフィットは示されていない

考えられる理由
治療期間が不十分(多くは3-5年程度) 他のリスク因子(脂質異常・高血圧)に比べ血糖改善のインパクトが小さい
CVD既往のある患者においては血糖コントロールの寄与が小さい
フォローアップ率、アドヒアランスが試験ごとに異なる

強化血糖管理法による介入試験のフォローアップ観察研究では、大血管イベントに対するベネフィットは示されている
多くのフォローアップ研究(ADVANCE-ON以外のDCCT/EDIC、UKPDS、VADT)で試験終了後10-15年後における大血管イベント発症抑制が示されている
しかしながら、これらは観察研究であるため、大血管症に対する血糖管理療法のベネフィットに関するエビデンスは確立されていない

心不全における糖尿病合併率 本邦における心不全レジストリより
        DM   冠動脈疾患
HJC-HF     31.4%   33.5%
JCARE-CARD  30,7%   32.3%
ATTEND     33.8%   31.1%

2型糖尿病患者における心不全発症リスク
CHF非発症率 3年間で2型DM 85% 非DM95%
2型糖尿病患者における心不全発症の危険因子 年令(5才毎) 1.40倍虚血性心疾患 2.36倍顕性蛋白尿1.35
65才以上の糖尿病患者における心不全既往の有無と生存率の関係
5年で心不全発症20%未満に 心不全なし80%も
糖尿病は心不全の予後を悪化させる 1.28倍死亡率 入院 1.37倍

2型糖尿病治療における早期治療強化の重要性
血糖コントロール不良を伴う1年の治療強化の遅れは心血管イベント発現のリスクを有意に増強させた
全患者(105477人)
心筋梗塞 1.67
心不全 1.64
脳卒中 1.51
いずれかの血管イベント 1.62
それは心血管既往あるなしどちらでも同じ

TECOS研究 主要エンドポイントが達成され、シタグリプチンが2型糖尿病患者の標準治療において心血管イベント
の発生率を上昇させないことが示された

シタグリプチンを用いた治療は全死亡、心血管死、非心血管死のいずれも増加させなかった
シタグリプチンは入院を要する心不全の件数を増加させなかった
シタグリプチンの使用は重症低血糖を増加させなかった
SGLT2阻害剤
EMPA-REG OUTCOME試験 心不全による入院および心血管死の複合エンドポイント有意に改善
CANVAS試験・dapagliflozinの試験も同様
CVD-REAL研究においてリアルワールドもおいてもSGLT2阻害剤が心血管イベントを抑制した
心不全予防のための危険因子に対する介入の推奨とエビデンスレベル
ガイドラインで エンパグリフロジン・カナグリフロジンは心血管既往のある2型糖尿病で推奨1エビデンスAに
心不全を合併した糖尿病に対する治療でも推奨2a エビデンスAに
SGLT2阻害剤の重要性は今後さらに増す可能性が高い
DAPA-HF NYHA2,3,4 EF≦40% 複合エンドポイント 心不全悪化+心血管死 2019年
40%DM 非DM60%でも 心血管死または心不全悪化の主要複合評価項目において26%のリスク低下
*「DAPA-HF」試験は、2型糖尿病合併および非合併の、左室駆出率が低下した(LVEF40%以下)心不全患者が、標準治療への追加療法としてフォシーガ10mgを1日1回投与した際の影響を、プラセボとの比較で評価することを目的とした国際多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験。主要複合評価項目は心不全イベント発症(入院または同等のイベント;すなわち、心不全による緊急受診)までの期間、もしくは心血管死だった。
同試験で、同剤は心血管死または心不全悪化の主要複合評価項目において26%のリスク低下させ(p<0.0001)、複合評価項目のそれぞれの項目でもリスク低下をさせたことが示された。
主要評価項目の各項目の解析をみると、心不全悪化の初回発現リスクが30%低下(p<0.0001)、心血管死のリスクが18%低下(p=0.0294)した。主要複合評価項目における同剤の影響は、検討された主要サブグループ全体でおおむね一貫していた。 また、同試験では、カンザスシティ心筋症質問票(KCCQ)の総合症状スコアもとづき、患者報告アウトカムの有意な改善も確認され、さらに同剤は全死亡率において、名目上有意な17%の低下(100患者・年あたり1イベント換算で患者7.9名対9.5名)を示した。 同試験における同剤の安全性プロファイルは、同剤の確立された安全性プロファイルと一貫していた。心不全治療において一般的な懸念事項である体液減少の発現率は同剤群とプラセボ群で7.5%対6.8%、腎有害事象の発現率は6.5%対7.2%、重症低血糖の発現率は0.2%対0.2%だった。
心不全にのメカニズムがいまだに明らかになっていない
心不全発症進展に関る現象
オートファジー 質的変化 心筋細胞死 心筋虚血 量的変化
  ストレス適応 → 適応破綻(心不全)
代謝 炎症 線維化 間質細胞 心筋再生 自己免疫
オートファジー
自食作用 栄養飢餓状態に陥った生物が自らの細胞内の蛋白質をアミノ酸に分解し、一時的にエネルギーを得る仕組みである
心不全患者に心臓においてオートファジーが観察されている
拡張型心筋症において 臓器保護?or 機能障害の原因?
心不全重症度と心筋におけるオートファゴソーム形成 NYHA Ⅲで減少

異常ミトコンドリア分解による心不全発症抑制
Accumulation of damaged Mitochondoria ← 適切なミトコンドリア分解
 ↓   ROS 産生増加・ATP産生低下

心不全
オートファジーは心不全を抑制する 心臓の守護神
オートファジー促進開発により、新しい循環器治療薬につながると期待される

スペミルジンによるオートファジー誘導は心血管作用を発揮
熟成チーズ、豆類、全粒穀物に多く含まれる
既存薬におけるオートファジー活性誘導・抑制
ジゴキシン カルベジロール ニフェジピン ニカルジピンなども

心不全発症機構に迫るー特発性心筋症を解明するー
ミトコンドリアは細菌由来の細胞内共生物であるため、そのDNA(mtDNA)は細菌やウイルスのDNAと似た特徴を持つ
細菌、ウイルスDNAに含まれる非メチル化CpGモチーフはToll-like receptor9(TLR9)経路を介して炎症を惹起する
心不全発症の病態解明:無菌性心筋炎症
NYHA分類(心不全重症度)TNF濃度 1-4に進むにつれて上昇する
累積生存率はTNF濃度上昇すると生存率さがる
炎症反応は心不全重症度や夜ごと相関するが、無菌性炎症の原因は不明であった

ミトコンドリアDNA蓄積による心筋炎発症機構
ミトコンドリア→オートファゴソーム→オートリソソーム 分解を免れたmtDNA→TLR9を介して炎症反応→心不全
ヒト心臓におけるリソソーム内のDNAの蓄積
蓄積(+)ではLVEF(%)が優位に低下

重症心不全ではDNase2の発現量が変化する DNA分解酵素(DNase2)が低下している?
オートファジー性ミトコンドリア分解と心不全の関り
オートファジー分解 →  分解の完遂→
 ↓             ↓
  DNase←制御機構?
異常ミトコンドリアの蓄積  分解不全
酸化ストレス↑ATP↓) mtDNA蓄積
 ↓           TRL9

心不全     ←炎症反応

 

2019-11-10 15:17:26

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WEB講演 11月8日

糖尿病性神経障害―その早期診断および早期治療の重要性―
愛知医科大学医学部内科学講座 糖尿病内科准教授 神谷英紀先生

糖尿病性神経障害とその診断 糖尿病性神経障害の治療
糖尿病性神経障害の分類と徴候
多発性神経障害
遠位対称性神経障害(感覚・運動神経障害)・・・異常知覚、自発痛、知覚鈍麻、脱力、こむらがえり
自律神経障害    ・・起立性低血圧、胃無力症、便秘、下痢、排尿障害、発汗異常、勃起障害、無自覚性低血糖
          致死性不整脈
局所性神経障害
単神経障害
脳神経障害・・・動眼神経麻痺、外典神経麻痺、顔面神経麻痺
体幹・四肢の神経障害・尺骨神経麻痺、腓骨神経麻痺
糖尿病性筋萎縮・・・大腿四頭筋、腸腰筋、内転筋群の筋力低下・筋委縮・筋痛
多巣性神経障害 
糖尿病性神経障害の評価項目
臨床症状 しびれ感、異常知覚、自発痛、知覚鈍麻、脱力、こむら返り、下痢、便秘、発汗異常
身体所見 アキレス腱反射・振動覚検査・Pin-prick test Touch test 起立性低血圧
電気生理学的検査 神経伝導検査・ニューロメーター・CVR-R・ホルター心電図・胃電図・瞳孔反応
病理学的検査   腓腹神経の神経形態学的評価、皮膚生検、 角膜神経線維密度(OCM)
糖尿病性多発神経障害の簡易診断基準
必須項目(以下の2項目を満たす),
1糖尿病が存在すること 2糖尿病性神経障害以外の末梢神経障害を否定しうること
条件項目として(以下の3項目を満たす場合、神経障害ありとする)
1 糖尿病性多発神経障害に基づくと思われる自覚症状,2 両側アキレス腱反射の低下あるいは消失,
3 両側内踝の振動覚低下(C128音叉にて10秒以下)

注意事項
糖尿病性神経障害に基づくと思われる自覚症状とは
1 両側性2 足趾先及び足裏の「しびれ」「疼痛」「異常感覚」3上肢のみの症状は取らない
*以下のいずれかを満たす場合条件項目を満たさなくても神経障害ありとする
 神経伝導検査で2以上の神経でそれぞれ1項目以上の検査項目(伝導速度・振幅。潜時)の異常を認める
 臨床的に明らかな糖尿病性自律神経障害がある

簡易診断基準に基づいたDPNの有病率(2型糖尿病)5451人
神経障害あり 35.8% →症候性神経障害57.1% 無症候性神経障害42.6%
糖尿病性神経障害の進展過程と症候
→神経障害の自然経過
高血糖→細胞機能異常→神経線維 変性・脱落   →機能低下 →感覚鈍麻→感覚脱失・運動麻痺
       ↓        神経再生(残存神経線維)    陰性症状(神経線維破壊程度に比例)
                 ↓
→       異常性放電   →しびれ・痛み
               異常伝導

陽性症状:神経線維の破壊程度に比例しない
痛覚検査 Pin-prick弁別検査 とがった先と逆のとがっていない先端でつきとがった方で疲れたか聞く
     足拇指のつけね→アキレス腱で調べる
痛覚低下の頻度 東北糖尿病研究 7人に1人が痛覚低下に
糖尿病性神経障害の診断
糖尿病の存在
自覚症状(詳細に)  感覚・運動・自律神経
理学的所見(定期的に)腱反射・振動覚+痛覚検査
    ↓簡易診断基準
    ↓糖尿病以外の原因疾患を除外
    ↓   (神経機能検査なし)
   糖尿病性神経障害の診断→治療
 
糖尿病性神経障害の定量的評価法
CCM(角膜共焦点顕微鏡)
神経伝導検査(DPNcheekTM、筋電図計)
ニューロメーター、携帯型末梢神経検査装置 PNS-7000
電子瞳孔計

CCM:角膜神経の構造が描出できる
   正常 角膜神経線維密度正常 神経綺麗に走行している 
   糖尿病罹病期間2年HBA1C:角膜神経線維密度低下 神経まばらに走行
糖尿病があるだけで角膜神経線維密度は低下しているかもしれない
 
神経伝導検査による糖尿病性神経障害 重症度判定アルゴリズム(馬場試案)一部
    腓腹神経SNAP振幅
  低下なし(>5μV)  低下あり(<5μV)
  速度系指標       脛骨神経M波振幅
 
大事なのは腓腹神経?
Neuro Metrix、Inc 概要
腓腹神経にあてて測定 伝導速度・活動電位振幅 表示 患者さんように正常・軽症・中等症・重症表示
 
自律神経障害は 多彩な症状あり定量評価しにくい
心電図 CVR-R 安静時と深呼吸時(6回/1分)
糖尿病性自律神経障害 生命予後のデーター  自律神経障害 なし(n=35)8年後生存率95%
                      自律神経障害 あり(n=35)8年後生存率70%に
現時点での推奨評価法(私見)
糖尿病性多発神経障害の簡易診断基準で診断
(できれば同時に痛覚検査と足所見の確認)
     +
DPNcheckで腓腹神経の神経伝導速度(振幅と速度の経過追う)
     +
CVRR(安静時と深呼吸時)
 (数値を追う)
 
糖尿病神経障害 発症進展阻止と治療の戦略
1原因療法
1)厳格なコントロールの維持
 DCCT 
 熊本Study →7%(NGSP)未満
 EDIC Study
2)高血糖以外の危険因子の是正
3)高血糖に起因する代謝異常の是正

2 対症療法(疼痛および自律神経症状)
3 再生治療(実験学)

DCCT研究 6.5年 神経障害 厳格な血糖コントロールでリスク減少率69%
DCCT/EDIC study 早期の治療介入による神経障害の発症進展抑制効果は継続する
膵移植により末梢神経は回復する・・・
HBA1Cの正常化により神経所見と角膜神経病理が改善する HBA1C6%×4年で角膜神経脱落回復
                HBA1C7%4年間では完全に回復しない

治療後神経障害
治療強化に伴う、神経障害の増悪、あるいは自律神経機能の増悪 自然回復する A1C/月改善の目安はない
いまだに機序は不明 シャント血流によるもの?
          神経再生に伴うもの?
          単なる機能的変化(膜電位などの変化)?これが一番可能性ある?

血糖変動は神経障害を引き起こすか?
血糖変動 一過性の高血糖 低血糖
IGT Neuropathy or metabolic  Neuropathy
IGT→食後血糖→高血糖に伴う代謝異常 → 神経系細胞への障害
                   →血管系細胞への障害  →Neuropathy
+脂質代謝異常・高血圧・肥満
IGTでは表皮内・角膜神経線維密度が低下する
低血糖は末梢神経の軸索変性を引き起こす(ラット坐骨神経)糖尿病+低血糖でさらに変性↑

糖尿病性神経障害の危険因子 高血圧、肥満、脂質異常症、喫煙
高血糖に起因する代謝異常
1ポリオール代謝活性の亢進
 →アルドース還元酵素阻害剤
2プロテインキナーゼC活性の異常
 →PKC-β阻害剤
3酸化ストレスの亢進
 →抗酸化薬(ビタミンE、α―リポ酸、POMX)
4グリケーションの亢進
 →抗AGE薬(ACT-711、TTP488など)

有痛性糖尿病神経障害 薬物療法アルゴリズム
第一選択薬 Caチャネルα2δリガンド プレガバリン SNRIデュロキセチン 三環系抗うつ薬
自律神経障害に対する対症療法
起立性低血圧
利尿剤、血管拡張剤(α1遮断薬など)、三環系抗うつ薬の制限
弾性ストッキング着用、十分な水分制限や過度な塩分制限
食事に関する場合は、食事量と回数の工夫
睡眠(臥床)時に上半身を10-20度挙上
メトリジンD 2mg(ミドドリン)1回1-2錠(屯用)
リズミック10mg(アメジニウム)1回1-2錠(屯用)
胃不全麻痺
食事少量で頻回に摂取する、脂肪、線維を少ない食事にする
ナウゼリン10mg プリンペラン5mg ガスモチン5mg3錠分3 エリスロマイシン:モチリン受容体刺激作用あり
糖尿病性下痢 増悪因子の見直し BG、αグルコシダーゼ阻害剤、GLP-1Ra
       ロペミン1mg リン酸コデインあるいはクロニジン 
糖尿病性便秘
    食物繊維摂取 水分摂取 酸化マグネシウム ルビプロストン リナクロチド・・・
排尿障害 畜尿障害 アルコールカフェインや過度な水分摂取避ける
          パンツ型オムツの着用
          抗コリン薬β3受容体刺激薬、β2受容体刺激薬
     排尿障害 4-6時間毎の時間排尿 間欠的自己導尿
           ムスカリン受容体刺激薬 コリンエステラーゼ阻害剤
勃起障害 禁煙 過度なアルコール避ける PDE5阻害剤 
糖尿病多発神経障害の成因
DPNの再生医療   高血糖
           ↓ 
          代謝異常(ポリオール代謝活性↑PKC活性異常 AGE増加 酸化ストレス亢進)
シュワン細胞    DRGニューロン     神経栄養血管
NGF、NT-3などの  末端性軸索変性   神経血流の低下
神経栄養因子↓
           ↓
         糖尿病性多発神経障害
インクレチンの膵外作用
GIP  中枢神経前駆細胞↑ 脂肪生合成の亢進、分解の抑制 骨形成の促進、吸収の抑制 心血管抗動脈硬化
GLP-1 肝臓糖新生抑制 心血管(血管拡張・心機能改善・抗動脈硬化)胃腸管運動亢進
   中枢神経 食欲抑制 神経細胞保護
 
GLP-1およびエクセナチドはDRG神経細胞の軸索伸長を促進する
GIPは神経細胞の軸索伸長促進する
DRG神経細胞にはDPP-4が存在する DPP4阻害剤はDRG神経細胞の軸索伸長を促進する

 

2019-11-09 04:38:41

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第4回法円坂循環器フォーラム 11月7日

第4回法円坂循環器フォーラムを聴きにセントレジスホテル大阪に行ってきました

内科外来で出会う急性心筋梗塞の心電図 国立病院機構大阪医療センター 循環器内科 篠内和也先生
1 内科外来で出会急性心筋梗塞の心電図
2 もう一つの胸痛、肺血栓塞栓症の心電図
3 内科外来で出会う下腿浮腫の鑑別

1 75才男性 救急車で来院 Ⅱ・Ⅲ・aVF ST上昇  V1-V4 ST低下  ミラーイメージ
 症状のある典型的な右冠動脈の急性心筋梗塞の心電図
49才男性 マラソンが趣味 一日20km/日走る 1週間前から息が上がるように歩いて外来受診・・
 外来受診 V1-V4 陰性T波 左前下行枝の急性心筋梗塞(急性冠症候群)
急性心筋梗塞とは? Ans  血栓です
急性冠症候群(ACS) 下記の病態はすべて一緒
STEMI(ST-elevation MI)
NSTEMI(non- ST-
elevation MI
UAP(Unstable Angina pectoris)

STEMI    /NSTEMI/   UAP
ST上昇の有無     トロポニン上昇の有無
血栓閉塞   と    再灌流
冠動脈の閉塞    冠動脈の再灌流
強い胸痛      胸痛は軽度orなし
救急車       歩いて内科外来
心電図はST上昇   心電図は陰性T波

 
冠動脈の走行
右冠動脈   左前下行枝 →対角枝 (側壁)
       ↓
      回旋枝

前胸部誘導と心臓の位置関係
V1  V2―V4        V6
右  左前下行枝(左胸前胸部)
肢誘導 ベクトルの向き Ⅲ誘導は斜め下右
  aVR    aVL
    +    Ⅰ
 Ⅲ  aVF  Ⅱ
右冠動脈病変はⅢで一番変化大きい
ST上昇→陰性T波
ST上昇は冠動脈が閉塞している
陰性T波:冠動脈が再灌流するとST上昇した誘導が陰性T波になる

左前下行枝:V1  V2  V3  V4→ I aVL(対角枝)も詰まることが多い(95%程度)
左回旋枝: I  aVL V5 V6
右冠動脈: Ⅱ Ⅲ aVF
58才男性 V1-V4陰性T波 +Ⅰ・aVLも陰性T波 左前下行枝の急性冠動脈症候群
冠動脈が閉塞=ST上昇 その後、再灌流すると陰性T波が出現する 陰性T波はST上昇の個所と一致
肺血栓塞栓症とは?
Ans下肢の静脈血栓→肺動脈詰まる
急性肺塞栓 右室全面(V1-V3)と右室下面(Ⅲ)で陰性T波を認める
しかしⅠ aVLで陰性T波を認めない

急性肺塞栓の陰性T波(右室圧負荷の反映)
1右室下面に面するⅢ誘導で認める Ⅰ、aVLで認めない(左上ベクトルなので)
2V1(~V3)誘導で認める

急性冠動脈症候群では左前下行枝領域V1-V4陰性T波+右冠動脈領域も虚血はあり得ない T波がⅢ誘導でも
心電図鑑別 急性肺塞栓は右室負荷の心電図 V1-V4陰性T波でも Ⅰ、aVLで認めない またT波がⅢ誘導でも

下腿浮腫の鑑別
まず片側性か両側性か?
片側性の場合 DVT:D-dimer、下肢エコー、心電図 肺梗塞除外
蜂窩織炎:発赤、熱感(局所の感染徴候)
両側性の場合
3大臓器不全(心、腎、肝)の検索
→採血(BNP、Cr、AST/ALT、)尿蛋白 甲状腺機能(TSH、FT3、FT4)

その他の原因
薬剤性(Ca拮抗薬
生理的な浮腫:水分、塩分、
アルコールの過剰摂取
長時間の立位・
座位、加齢、運動不足、膝関節術後
まとめ
1再灌流した急性心筋梗塞の心電図
 →ST上昇した誘導で陰性T波が出る
2肺血栓塞栓症の心電図
 →V1-3誘導に陰性T波、LADのACSを疑うが、Ⅲ誘導にも陰性T波がある
3内科外来で出会う下腿浮腫の鑑別
 →片側性ならDVT疑い。両側性なら血液検査で心・腎・肝不全を検索

 

2019-11-08 08:16:21

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お昼のWEB講演会 11月6日

リカバリーを目指すうつ病治療と抗うつ薬の位置づけ 近畿大学医学部 精神神経科教室教授 白川 治先生
SSRIとSNRIの使い分けは可能か?
リカバリーを目指すうつ病治療とは?

軽症うつ病
軽症うつ病においては、どのような薬剤を選択すべきかという検討はこれまで十分に行われていない
抗うつ薬の薬剤間における治療効果の差はわずかであり、どの薬剤から開始してもよいが、忍容性からは、SSRI、SNRI、ミルタザピンなど新規抗うつ薬の使用が推奨される
中等度・重度うつ病
国内臨床試験の結果をあわせて慎重に解釈すれば、SSRI、SNRI、ミルタザピンなど新規抗うつ薬の各薬剤間に有効性
忍容性の両面で臨床的に明確な優劣の差はない
SNRIがSSRIと差別化しうるとすれば?
SNRIが有利と考えられる臨床像とは?
精神症状:意欲の低下 残遺症状:再発予防・社会的機能回復

セロトニンおよびノルアドレナリンが関与するうつ病症状と社会機能
   セロトニン     共通        ノルアドレナリン
 激越      抑うつ気分        集中力の低下
 食欲低下    興味・喜びの消失    制止
 性欲低下    不眠もしくは過眠    活力の低下
 自殺念慮    無価値観        倦怠感
 攻撃的行為   悲観           疲労
 易刺激性    不安症状        健康管理意識の低下
 
うつ病の陽性情動・陰性情動の症状と抗うつ薬の作用機序との関連(仮説モデル)
 
ドパミン・ノルアドレナリン作動性抗うつ薬
↑   喜び・楽しみの消失 興味と活力の喪失を伴う抑うつ
↑   モチベーションの喪失
↑   興味の喪失        気分のおちこみ・非哀感              不安を伴う抑うつ
↑                                   罪責感 易刺激性
                                    恐怖 不安

    →→ →→ →→ →→ノルアドレナリン・セロトニン作動性抗うつ薬
 
トリプトファン(セロトニン)/カテコールアミン欠乏による影響度の比較 海外データー
仕事と活動 集中困難 制止 カテコールアミン欠乏>トリプトファン
SSRIによる急性期治療後のうつ病の残遺症状
残遺症状 興味の喪失20% 倦怠感 30% 集中力低下18%と多い
うつ病の寛解状態における 症状改善と社会機能・QOL改善の関係
症状寛解HAMD7では社会的QOLはまだ改善していない HAMD3の完全寛解が必要
うつ病の残遺症状とQOL
寛解期HAMD-17 7≦にあるうつ病患者110名を
完全寛解(3≦:n=50)と不完全寛解(4≦7:n=60名)に分けて 残遺症状とQOLを検討
不完全寛解では抑うつ気分・興味の喪失・易疲労性/気力の低下・集中困難が優位に高い
リカバリーを目指すうつ病治療とは?
3つの指標 症候学的寛解 社会機能の回復 満足感、良好なQOL
STAR*D試験における治療抵抗性うつ病 累積寛解率70%
うつ病とその周辺症状が関与しているから? パーソナリティ特性・発達特性
                            適応障害 うつ病(内因性・非内因性) 
                            双極性障害 統合失調症

うつ病のサブタイプ・臨床症状と神経伝達物質の関係
構造モデル           機能モデル
うつ病のサブタイプ                   臨床像   神経伝達物質

精神病性うつ病     抑うつ気分+精神運動障害+精神症状     DA
内因性うつ病        抑うつ気分+精神運動障害        NA
非内因性うつ病              抑うつ気分        5-HT
抗うつ薬が射程とする病態水準
 精神病レベル
   TCA  うつ病に対する薬

   SNRI 
   SSRI    うつ症状こだわりに対する薬
 神経症レベル

年齢とうつ病発症の背景
うつ病の経過・ステージ
               ドパミン    
       ノルアドレナリン
セロトニン

時間的臨床経過・発症年齢
  
                    ドパミン(快楽)  喜びがない  生き甲斐がない
      ノルアドレナリン(意欲) ゆううつ 手がつかない 根気がない 興味がない
セロトニン (不安)イライラ 不安
抗うつ薬は、症状学的寛解のために必要不可欠としても、脇役的存在であったほうがよいかもしれない
患者の社会的機能回復や満足感のためには生活者
として患者が抱えている問題・課題(回復を阻害する要因)
をどう共有できるかがポイントである (アルコール問題・配偶者との関係・目標喪失・意気阻喪)

 

2019-11-07 02:37:02

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webカンファレンスあべの 11月5日

WEBカンファレンスを聴きにあべのメデックスビルに行ってきました

乳児・妊産婦へのインフルエンザワクチン接種 大阪市立大学大学院医学研究科 公衆衛生学准教授 大藤さとこ先生
我国 インフルエンザ罹患率 0-19才が最も多い 学校など集団生活の場 65才以上10数%の罹患率
インフルエンザの合併症
肺炎・気管支炎が一番多く、大人、特に高齢者の合併症である。 脳炎・脳症 心合併症・急性筋炎・急性胃腸炎・関節炎・中耳炎・副鼻腔炎など・・心合併症は心筋炎・心膜炎の合併症が。
入院は70才以上が多いが 人口当たりの入院患者数にすると 
70才以上 10万人あたり43.7 5才未満 47.7とほぼ同等の数になる
米国では0-23カ月 10万人当たり187人 65才以上 187人に  *日本の方がワクチン接種率40%と高い(vs数% 米国) 
妊娠はインフルエンザによる重症化が増える
65才以上 インフルエンザワクチン接種 60-64才 基礎疾患あり 定期接種
   妊婦は任意接種である

なぜ 安全性に対する不安・医療従事者が勧めないとうつ人は減る
改訂後 妊婦の安全性が担保されれば接種可能に
妊婦に対するインフルエンザ予防接種の

1健康の影響 ワクチン打たないと発症リスク4.3倍に 
2有効性  有効率70%
3安全性  子供に悪影響なし
大阪産婦人科医会 2010/2011~2013/14 12000人強で調査 呼吸器疾患の入院 妊娠している時期としていない時期の比較
1万人あたり
妊娠していない 1.08 妊娠している 2.54  
4.3倍多い
外国で妊娠していない人に比べ妊娠していると1.7-5.1倍リスクがあがる
8400人の妊婦 ワクチン(―)4.4%ワクチン(+)3.6% ワクチン有効率 インフルエンザ発症に対する
インフルエンザ関連入院に対する有効率 43%有効率

生まれた子供においては58%の有効率
妊娠中にワクチンで予防 61%有効率 出産後接種でも53%の有効率
安全性 4244人 ワクチン(-)6387人ワクチン接種 
死産・流産 0.3%vs0.3%変わらず
早産   4% vs 4% かわらず

低出生体重児・先天性奇形はむしろワクチン接種の方が低い傾向?
妊娠中期・後期にワクチン接種 有意に低体重児や奇形減る?

安全性は担保されているデーターが
子ども≒70才以上 インフルエンザ入院率
2回接種ワクチン有効率50%前後
過去2回接種では今シーズン1回接種でも発症0.47に 2回接種と変わらないデータが

*単シーズンのデーターであるが
安全性 局所反応は4分の1あり 発熱・蕁麻疹数% 数週間で軽快
禁忌
ACIPの勧告 過去インフルエンザ接種でアレルギー反応が重度なもの
卵アレルギーのかたはうっても大丈夫・・過去に重度なアレル―ギーのみ禁忌

質問 1歳未満でのワクチン有効率は 有効性高い(3-4才は罹患があり抗体ができており分母小さくなる)
   妊婦のワクチン接種は1回でいいか 1回でよい 2回と免疫応答かわらない
   妊娠初期・中期・後期どこでうってもよいのか よい

 
11月4日より御堂筋はイルミネーション点灯 とてもきれいでした もう年末がきたのか・時間が過ぎるのが早い・・

2019-11-06 05:47:55

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よろず相談TV 11月4日

SASの診断におけるポイントのついて虎の門病院 循環器センター内科・睡眠呼吸器科 富田康弘先生
SASの症状
夜間の症状 いびき 呼吸停止 夜間頻尿
日中の症状 眠気、居眠り 起床時の頭痛 記憶力 集中力の低下(小児 扁桃腺肥大に多い)
閉塞性無呼吸(OSA)
1 鼻の通りが悪い 2扁桃が大きい3 顎が小さい 4 舌が大きい 5 首が太い →上気道の閉塞
眠気の評価 ESS 11点以上過度の眠気 8項目 0、1,2,3,4点 
SASの身体的特徴 肥満 小顔 咽頭狭小化 
SASの診断に用いる検査機器について
問診・診察 →1)在宅睡眠検査・簡易検査2)PSG(睡眠ポリグラフ)検査→治療

1)1 呼吸の運動バンド 2 鼻口・呼吸センサー 3 のど・いびきセンサー 4 指・酸素センサー
2)脳波・眼球運動・心電図・筋電図・呼吸曲線・いびき・動脈血酸素飽和度などの生体活動→睡眠時無呼吸症候群、周期性  
 四肢 (しし) 運動障害、睡眠時随伴 (ずいはん) 症などの睡眠障害の診断が可能となります。また、睡眠の状態も測定できる


睡眠構築 睡眠時無呼吸患者 REM睡眠消失 睡眠リズム分断
無呼吸低呼吸指数
5回/h 軽症 15回/h中等度30回/h以上重症
AHI Apnea hypopnea index     PSG検査
REI respiratory event index     簡易検査
ODI Oxygen desaturation 
index     簡易検査
死亡リスク 15年生存率
AHI<5   90%以上 AHI5-15  90% AHI15-30 85% AHI≧30重症SAS 60%↓↓
CPAP療法などSASの治療法は
CPAP療法 持続陽圧による閉塞の解除 いびきの消失・無呼吸イベントの消失 酸素化の改善
CPAPの適応 PSG検査 20回/h以上 簡易検査 40回/h以上
SASの診断 SDB(睡眠呼吸障害)+症状=SAS
SRBD(Sleep-related breathing disorder)の定義
1時間当たり15回以上の呼吸イベント→症状を問わずSRBD
1時間当たり5回以上15回未満の呼吸イベント→症状あるいは合併症がある場合はSRBD
症状 : 日中の眠気 いびき 呼吸停止の指摘など

合併症: 高血圧 気分障害 認知機能障害 冠動脈疾患 うっ血性心不全 心房細動 2型糖尿病
マウスピース治療
マウスピースの作用 口を閉じた状態にすることで、開口による気道(呼吸する時の空気の通り道)の狭まりを防ぎ、鼻呼吸を促進する 下あごを前方に移動させて、下あごに付いている舌を前に引っ張り、口の奥の気道を開く。舌が前方に移動することで、舌と筋肉でつながっている軟口蓋(のどちんこ)が前方に移動するため、引っ張られることで鼻の奥の気道が開く→下顎→舌→軟口蓋に順に連動することで気道が開いて呼吸が楽になる
Monobic type 日本で保険適応はこのタイプのみ
Adjustable Type 下顎の前方移動距離を調整可能 10万―15万

 
     簡易検査 REI<5/h →経過観察
          REI≧5/h →       マウスピース治療
CPAP療法←    REI≧40/h
     PSG検査 AHI<5/h →経過観察
          AHI≧5/h →       マウスピース治療
CPAP療法←    AHI≧20/h
*CPAP受け入れ困難 マウスピース治療へ
 マウスピース治療不十分CPAP検討
*耳鼻科手術(扁桃腺摘出)睡眠衛生指導 減量
肥満患者 19kg(18%)の減量でAHI 55.9/h→15.8/hに 
*下顎が小さな肥満者において減量は有効であるとの報告
SASに合併する疾患 とくに心疾患とのかかわりについて 虎の門病院におけるSASに合併する頻度 751例
平均BMI27.7 高血圧 63.8% 脂質代謝異常51% 高尿酸血症24.6% 糖尿病17.7%冠動脈疾患5.2%脳血管疾患4.5%
    軽症無呼吸症候群以上 5≦AHI<15/h
欧米  男性 24%  女性 9%
日本人 男性 30%  女性 20% 

高血圧 83% 冠動脈疾患 65%不整脈50%心不全55%脳卒中75%
OSA(閉塞性無呼吸:呼吸運動あり)
胸腔圧陰圧化  覚醒・睡眠分断  ・低酸素・再酸素化
心負荷・低拍出      ↓     ↓    ↓
  交感神経活性亢進   酸化ストレス・炎症
           ↓ 大動脈疾患←血管内皮障害
     AT VT          動脈硬化
           高血圧  ←↓
     心不全        虚血性心疾患

     CSA(中枢性無呼吸+呼吸運動停止)
高血圧発症のリスク AHI 15/h以上 2.89倍に
SAS→無呼吸と夜間高血圧が特徴 Non-dipper型に
SASは高血圧治療ガイドラインに 昼間の眠気・夜間頻尿・夜間呼吸困難・夜間発症心血管イベント
               治療抵抗性高血圧 Non-dIpper/riser型 夜間・早朝高血圧

CPAPによる降圧効果は2.1mmHg程度 ARBで9mmHg低下
ARBとCPAP併用で有意に血圧が低下する 特に夜間血圧が
CPAP+減量で血圧が有意に下がる

CPAPアドヒアランス不良の原因
患者側の要因
マスクの不快感 治療効果(症状の改善)が不十分 治療に対するモチベーションが低い
医療側の要因
治療効果判定(使用時間や残存無呼吸の評価)が不十分 合併症(鼻・ほかの睡眠障害など)の評価が不十分

 

2019-11-05 05:24:48

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京都洛北散歩 11月4日

叡山鉄道一乗寺駅近くに車を置き、圓光寺さん、詩仙堂さん、金福寺さんに・・・

どの寺も趣があり・・庭園を眺めながらのんびり秋を楽しみました

座っていると涼しいですが歩くと暑い・・芭蕉庵や与謝蕪村の墓は急な坂で汗が・・
駅近くでおいしい食事を食べて約3時間の洛北散歩終了・・

2019-11-04 16:07:46

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WEB講演会 11月2日

不眠症治療開始時の治療戦略―薬剤選択のポイントと、併存疾患について考えるー
久留米大学医学部神経精神医学講座 小曽根基裕先生

平成30年度診療報酬改定のポイント
多剤併用療法 4種類以上の抗不安薬及び睡眠薬の投薬を行った場合(減算範囲の拡大)
長期処方 BZ受容体作動薬である抗不安薬・睡眠薬を、1年以上同一の用法・用量で継続処方している場合
多職種連携 向精神病薬の多剤処方の状態にある患者に対して、減量した上で薬剤師または看護職員と協調して症状の変化等の確認を行っている場合の加算

診療報酬後改定後の問題点
出口戦略が確立されていない
BZ系睡眠薬の服薬が習慣化
減量・休薬の動機付けの困難さ
BZ系睡眠薬長期服用による依存・耐性形成
代替療法が明確でない(認知行動療法、他の作用機序を有する睡眠薬など)

偽性離脱症状
不眠患者及びBZD系薬の内服患者は、もともと不安傾向が強いため、薬が減量されると思うだけで、症状が悪化する現象
離脱症状と異なり不安、不眠症状のみが悪化し、知覚障害や精神症状は見られない
睡眠衛生指導による睡眠認知の修正、心理的サポートが重要
退薬症候
中断後、数日から数週間続く、不安、焦燥、振戦などがみられる。ベンゾジアゼピン系睡眠薬では作用時間の短いものほど早期に強く現れ、多量の服用、長期の服用の原因と考えられる
睡眠薬の長期化には退薬徴候の影響が大きい
退薬徴候形成とBZ服薬期間
6週間以下で:出現しない
3-8カ月:退薬徴候を生じるリスクが少し高まる
8カ月以上:退薬徴候リスクが高い
*アルコールの併用者はBZ系の身体依存リスクは高まる

睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン
休薬トライアル 漸減法・CBT併用法 うまくいかないことがある 今後の問題点・・
今回は入口戦略の話
不眠の訴え→病状把握(不眠症状の特徴・日中の機能改善)→治療の要否判定
初発患者の不眠診療に求められること
治療ゴールの明確化と患者の共有
不眠患者にみられる認知の歪み
不眠症の原因について誤解する
睡眠の質の悪さを、誤って他のもののせいにする
非現実的な睡眠に対する期待
睡眠の制御・予知の認知力の低下
睡眠を促進する習慣についての誤った考えを持つ

望ましい睡眠とは 第五条
年令や季節に応じて昼間の眠気で困らない程度の睡眠を
必要な睡眠時間は人それそれ
睡眠時間は加齢で徐々に短縮
年をとると朝方化、男性ではより顕著
日中の眠気で困らない程度の自然な眠気が一番

10才代:8時間以上→25才:7時間→45才6.5時間→60才:6時間と減っていく
症例 臥床時間過剰 65才女性 職業 主婦 短時間・中間型BZ家系睡眠薬服用
20時に床に
寝るのが22時から24:30目が覚め2:30から5時過ぎまでまた寝て30分おき6時から7時前まで8時まで寝床で
総就床時間:11時30分 総睡眠時間6時間30分 睡眠効率 56.5%に 高齢者によくみられるパターン
*一般市民を対象とした1回講演(90分)の睡眠認知で 睡眠効率時間優位に改善する
不眠症の診断
不眠症の定義 睡眠の訴え(質・維持) 日中の機能障害(気分・精神機能・身体症状)
適切な睡眠環境
日中の機能障害(眠気のため家事ができない等)を伴っていないかどうか確認する必要がある

睡眠衛生指導
上記の65才主婦の場合
就床時間6時間程度を目安に(遅寝早起きに)22時に寝床6時に起床目指す
総就床時間:8時時間 総睡眠時間6時間30分 睡眠効率 81.2%に

臥床時間過剰に対する臥床時間制限法
恒常性睡眠圧の強化 過覚醒状態の減衰 長時間臥床の抑制 内因性概日ペースメーカーによる睡眠の規制性強化
不眠患者さんへの生活指導(睡眠障害対処の12指針)
1睡眠時間は人それぞれ、日中の眠気が困らなければ十分
2刺激物を避け、眠る前には自分なりのリラックス法
3眠たくなってから床に就く、就寝時刻にこだわりすぎない
4同じ時刻に毎朝起床
5光の利用でよい睡眠
6規則正しい3度の食事、規則正しい運動習慣
7昼寝をするなら15時前の20-30分
8眠りが浅い時はむしろ積極的に遅寝・早起きに
9睡眠中の激しいいびきや呼吸停止や足のびくつき・むずむず感は要注意
10十分眠っても日中の眠気が強い時には専門医へ
11睡眠薬の代わりの寝酒は不眠のもと
12睡眠薬は医師の指示で正しく使えば安全

治療ゴールの設定と共有 →不眠症状とQOLの改善
減量・中止しやすい薬物選択
診療報酬改定後の理想的な睡眠薬
単剤治療で完結できる(多剤併用の回避)
日中の機能障害(眠気、作業能力など)を改善
依存形成の少ない(止めやすい)
退薬徴候を生じづらい(とめやすい)
副作用の少ない(認知機能、ふらつきや転倒リスクへの影響が少ない)

*効いた感じのする薬は止めづらくなる
睡眠薬の作用点
BZ系 非BZ系睡眠導入剤 GABA-BZ受容体複合体 この受容体を介する 脳内全体に多数分布 小脳にも
メラトニン受容体アゴニスト:視交叉上核 わずか1-2mmほどの大きさで概日リズムを刻む体内時計の機能を持っている
              脳内1ポイントだけに存在
オレキシン受容体阻害剤:視床下部外側部からの覚醒中枢を特異的に抑制することで、脳を覚醒状態から睡眠状態へ移行させ 
            る
BZ系は抗不安・催眠・抗けいれん・筋弛緩・健忘・耐性・依存形成あり
睡眠と覚醒の調節機構と睡眠薬
            睡眠覚醒リズム障害メラトニン受容体作動薬
GABAa受容体      (生体時計機構)
EZP>ZLP、ZCN    メラニン受容体:視交叉上核
↓                  ↓
精神症状          入眠・睡眠維持機構障害
不安・焦燥・抑うつ気分・・ (睡眠維持機構)
身体症状          オレキシン系← →GABA
発熱・疼痛・掻痒・・     (視床下部・前頭前野)
                睡眠覚醒関連症状
            ↑オレキシン受容体拮抗薬
*EZPルネスタ: ZLP:マイスリーZCN:アモバン
高齢者のポイント
不眠の背景:睡眠衛生指導の問題や機能定した睡眠維持やリズム障害をベースとしたものが多い(慢性不眠)
         ↓
睡眠衛生指導の強化 機能低下した睡眠・リズム機構の強化
依存疾患とその治療薬に注意 転倒リスクの低い薬物使用 BZ系以外の作用機序を持つ薬剤

若者のポイント 睡眠衛生・ストレスに伴う精神状態に起因するものが多い(急性不眠)
         ↓
睡眠衛生指導し、改善後は速やかに減量・中止する
必要時は短時間非BZ系を用いる(止めやすい非BZ系を使う)

急性不眠の5つのP
1身体的要因 痛み、痒み、発熱、喘息発作や頻尿
2生理的要因 時差ぼけや交代制勤務 加齢による
3心理的要因 心配事、不安、ストレスなど
4精神医学的原因 うつ病、統合失調症 不安障害 パニック障害など
5薬理学的原因 降圧薬 ステロイド 喘息薬(テオフィリン) アルコール コーヒーなど
不眠の原因を明確にして原因が除去され、症状がおちついたら早々に減薬・休薬する
ラメルテオンの役割
松果体(メラトニン分泌) 視交叉上核(体内時計の中枢) MT1・MT2
ラメルテオンのレスポンダーの背景因子の検討 1527例で検討
75才以上の人に優位に効果があった うつ病・不安障害 高血圧・糖尿病・代謝疾患・逆流性食道炎
                 有職者 交代制勤務 喫煙 カフェイン摂取には有意差がなかった
夜間メラトニン分泌量低下を伴う不眠を呈する疾患
高齢者不眠  統合失調症  発達障害
加齢とともにメラトニン濃度は低下する
メラトニンの働き 入眠と睡眠維持・睡眠覚醒周期の安定 抗酸化作用及び神経保護作用
統合失調症患者のメラトニン血中濃度のメタ解析
松果体用量の有意な減少や高い石灰化率
分泌低下は罹病期間や治療的因子と関連しない
→疾患によるものである可能性が示唆されている
自閉症児における夜間尿中6-SM排泄の分布 重症度が増えると排泄率低下する

ラメルテオンを第一選択薬とした不眠治療
治療ゴールの共有          睡眠認知・行動の是正
不眠症診断

睡眠衛生指導 ラメルテオン→ 概日リズムの改善 →
       寝られない短時間 非BZ系使用
              オレキシン阻害剤 → →睡眠維持強化 治療ゴールの確認
 +
睡眠衛生指導
 
長期処方によるベネフィットが期待される臨床例
慢性的な精神疾患やけいれん性疾患を有する患者が睡眠薬により不眠が改善しているとき
重症度不眠があり、治療を行わなければ深刻なQOL障害が出現する可能性が高い時(不眠症で生活習慣病や「心血管疾患など慢性的な基礎疾患がある」
睡眠薬を中止できるが、中止により深刻なQOL障害が出現する可能性が高い時
睡眠薬を適正な方法で減薬・休薬したが、不眠症状が再燃・再発した既往があるとき
高齢者で低用量(耐性なしに)、副作用がなく維持できているとき
慢性的に重度の不安がある、性格的な偏向があるとき(睡眠薬の中止によりアルコールやほかの薬物への依存が生じやすい)

 

2019-11-04 08:00:06

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